骨纤维结构不良的研究及治疗进展

张晓琪

骨纤维结构不良又称之为骨纤维异常增殖症，是一组以骨纤维变性为特征的类肿瘤样疾病，1976年由Campanacci［1］第一次命名为“骨纤维结构不良”，约占肿瘤样疾病的7%［2］。属于一种先天性疾病，病变可分为三种类型，依次为单骨型(monostic fibrous dysplasia MFD)、多骨型(polyostic fibrous dysplasia PFD)及多骨伴皮肤色素沉着、内分泌障碍的McCune-Albright综合征(MAS)，可发生于全身任何骨骼(以四肢长管状骨多见)，人体的其他组织或器官也可受累。FD多发于儿童和青少年患者，以正常骨髓组织、骨小梁结构被增生的纤维组织替代为特征的良性病变。但有关FD的病因、发病机制及治疗仍处于争论之中而没有统一的观点和治疗方式。

1 病因及发病机制

目前骨纤维结构不良的病因及发病机制仍不十分清楚，大多数研究表明，骨纤维结构不良是一种起源于纤维组织的良性骨肿瘤样病变，同时向骨质和纤维组织的双向发展为其肿瘤病灶的特点。以往认为骨纤维结构不良是一种非先天性遗传病，同时不具有遗传相关性，但Hunter和Jarvis［3］于2002报道了兄弟二人诊断为骨纤维结构不良、Karol等［4］报道一个家庭中6人(三代)诊断为骨纤维结构不良，并考虑为常染色体显性遗传;这几例病例报道从部分方面否定了既往观点，但都属于小样本随访，缺乏一定的说服力。一般认为FD无明显性别差异，但也有作者认为女性较男性多见［5］;而根据Kairemo［6］报道认为95%的MAS患者为女性，发病年龄多小于20岁。

从目前来说，多数学者认为骨纤维结构不良的发病可以用基因突变学说来解释。基因突变学说第一次由Weinstein于1991年提出并描述了MAS患者Gs蛋白的α亚基突变，并与随后的研究中发现所有FD患者均存在此类突变［7］。该研究发现MAS和FD患者组织中存在Gsα基因活性位点的突变，突变导致201位点的精氨酸被半胱氨酸或组氨酸取代，从而抑制了GTP酶的活性，这导致腺苷酸环化酶活性增强和细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的升高［8］。但也有非典型性突变病例，在一例全骨性病变中第201位精氨酸被丝氨酸替代［9］，也有个别病例没有以上所述突变，可能是被修补的下游区突变所致［10］。而Gs蛋白的α亚基突变使得受体-G蛋白-腺苷酸环化酶系统和受体-G蛋白-肌醇脂质信使系统受到影响，继而导致蛋白激酶A和蛋白激酶C途径失调，细胞信号传导功能紊乱。同时在细胞内具有促进有丝分裂、诱导增殖的作用，而且也是激素生成和(或)分泌的刺激物的cAMP也是其作用环节之一。

但也有作者认为该病主要同内分泌相关，比如IL-6［11］、VEGF［12］、PTHrP［13］，IL-6 能抑制骨形成，并刺激破骨细胞的活性。

2 临床表现

2.1 症状及体征 多数患者可无临床症状，有症状者主要表现为畸形(如髋关节内翻畸形、小腿内翻畸形等)、间歇性疼痛或不适感、跛行。部分患者以骨折为首发症状，其特点是常有轻度外伤为诱因，骨折部位疼痛、肿胀畸形、功能障碍，但很少移位。于浅表的骨骼的病变常出现畸形或肿块，如颜面不对称，上颚突起等［14］，类似狮面孔，有时引起眼球突起，也可有视力［15］、听力下降、内耳功能障碍［16］以及脑组织受压症状等［17］。肋骨和脊柱受累时表现为胸部不对称，局限性突起，严重者出现神经压迫症状［18］。四肢长骨受侵时，呈膨胀弯曲畸形。肢端隆起、肿胀畸形多见于病灶定位在掌跖骨的患者。而一般发现较晚且病灶扩张较大的病损为深部病损。

皮肤色素沉着也是较多见的体征，多表现为偏患侧且以中线为界，散在腰、臀、大腿等处。呈点状或片状分布的深黄色或棕黄色皮肤斑纹，多数很浅，无局部皮肤隆起，边缘呈锯齿状，形状不规则，大小不等，与正常皮肤相比组织无明显差异。

少数骨骼受损较严重的病例可同时伴有性早熟，且绝大多数病例为女性。另外，以自主分泌和激素生成组织功能亢进为特征的内分泌疾病在MAS中也很常见［19］。主要表现为非月经来潮性质的阴道流血(严重病例在3～4月即可出现)，外阴变大、乳房较早发育、腋毛和阴毛过早出现等第二性征出现较早，同时也有个别病例出现智力发育迟缓及其他内分泌症状。

2.2 影像学检查 X线检查:病变位于髓腔内，呈膨胀性溶骨性改变，X线表现下同毛玻璃相似，囊状阴影也可出现在部分病灶，可伴有钙化点但不规则，骨皮质因髓腔扩张而变薄，呈不均一表现，表现为“鸡蛋壳”样［20］。病变与周围界限清楚，无骨膜反应。单发病灶可分局限性和广泛性两种，局限性病变例如病灶位于长骨干者常发生在长管状骨两端靠近干骺端处，而侵犯长骨的一端或大部分者称为广泛性。

侵犯数骨且多累及临近数骨者称为多发性病灶。病变侵犯不同骨骼、不同部位呈不同表现，较大的多囊状溶骨病变多见于髂骨，可伴有骨纹理;而髓腔宽窄不匀、骨皮质扩张变薄多见于四肢长管状骨，同时伴有髓腔内正常骨纹理消失，呈毛玻璃样变，或同时伴有部分囊状改变，常并发骨弯曲畸形(严重者可有病理性骨折，但多无明显移位)。

2.3 病理检查 大体观病损一般呈膨胀性改变，完整包膜包裹、界限清楚，显微镜下见增生的纤维组织替代原有正常的骨髓组织为其病损的基本改变，同时在纤维结缔组织内有化生的骨组织。其基质内的纤维排列紊乱而无定向，有的病灶可见破骨细胞［19］。骨小梁呈纤维骨或编制骨。一般外缘无成骨细胞包绕。

3 治疗

3.1 保守治疗 目前来说，国内外主要研究方向是双磷酸盐类药物，双磷酸盐的主要作用机理是通过抑制破骨细胞减少骨溶解及骨吸收。双磷酸盐分子结构中p-c-p基团偕位相连与自然存在的焦磷酸盐p-o-p类似，后者在骨基质中与钙结合形成羟基磷灰石，但氧原子被碳原子取代之后，所形成的化合物与钙结晶的亲和力可大大增强，同时不易被降解。

Plotkin［21］等对18例多骨纤维结构不良患者(男10例，女8例)，平均年龄在4.0～17.5岁，在1992～2002年期间静脉注射帕米磷酸钠至少一年(1.2年～9.1年，)进行随访研究。所有患者帕米磷酸钠使用都为三天一个疗程、每四个月一次，第一个三天使用剂量为第一天0.5 mg/Kg，第二、三天1 mg/Kg。第二个三天剂量为每天1～1.5 mg/Kg，并且依据患者症状缓解情况调整剂量。所有患者每四个月接受一次查体及X线检查。长期随访发现，X线显示所有患者病灶均未出现继续扩大征象，并且10例接受3年治疗的患者其病灶大小、骨质及密度均得到良好改善，骨矿物质含量(BMC)增长较健康儿童迅速，并且使得单位体积骨密度(vBMD)较正常儿童增长约22%。

另外，1，25-(OH)2-VD3和降钙素已经联合应用与FD的治疗中，有研究发现降钙素可使骨局部钙化，从而术前使用可达到减少术中出血的目的［13］。

3.2 手术治疗 长期以来，手术治疗几乎是治疗FD的唯一确切而有效的方法，但多因其发病率较低、症状不典型等特点，故目前手术治疗多数为对症治疗，也即病理性骨折的治疗。但根据常规肿瘤治疗步骤来说，首先应穿刺活检行病理学检查明确病变性质，同时根据X线、CT及MRI检查观察病变周围骨质条件并判断是否发生骨折，以便于在进行最终手术时进行方式的选择及是否需要内固定器材的参与。手术方法主要包括:①单纯刮除术，部分学者认为不论自体或者异体骨移植都存在移植骨再吸收现象，并且如病灶治疗不彻底，病损会扩大，甚至破坏植入物［2］。并且部分学者尝试对良性肿瘤病灶单纯病灶清除而不行骨移植也取得了良好的效果［22］。②刮除、植骨，对于小范围病灶或者不伴有畸形、病理性骨折病变可考虑行刮除+植骨术，但我们多推荐在行刮除、植骨术后常规外固定支具固定一段时间(8～10周)或至少患肢制动保护。而对于植入材料问题，大多数学者推荐使用自体骨移植(髂骨多选)，但也有部分作者，如 Rosenthal RK［23］研究认为治疗骨纤维结构不良及骨囊肿导致的骨不连同种或异种骨疗效相似。③病变切除+带血管蒂骨重建，对于病变范围较大，单纯刮除、植骨术后骨折风险较高或术后复发风险较大的患者可考虑使用，部分学者已取得良好结果［24］。但 Hahn［25］等认为应用广泛病灶切除方法虽然可减少复发率，但破坏性较大且术后并发症较多，对于多发病变及病变广泛的患者来说手术难度系数较高且效果难以接受。④病灶清除、植骨、内固定，对于病灶持续性扩大、病灶范围较为广泛(超出正常骨长度的2/3)，单纯刮除病灶空腔范围较大易造成骨骼不稳定继发性骨折，而使用外固定支具如石膏托/夹板等则会造成肌肉废用性萎缩、深静脉血栓形成/脱落形成栓塞、临近石膏固定关节僵直影响术后功能及长期卧床褥疮形成及坠积性肺炎等卧床并发症。所以对于此类患者多建议病灶清除、植骨内固定的方式。而目前内固定可选择钢板、髓内钉，早期还有外固定支架等。采用内固定之后患肢可在术后早期非负重下行功能锻炼［26］，从而防止出现上述并发症。而髓内钉在FD的治疗内固定选择时又具有操作简单、解剖相容性良好，生物力学强度合理，对骨周围组织损伤小等特点，Ozaki［27］等报道骨移植愈合过程的并发症可通过牢固的髓内钉内固定来降低。

4 展望

骨纤维结构不良一般情况下预后较好，但容易出现畸形，4%的MAS及0.5%FD发展为骨肉瘤，国内报道的恶变率较国外的要高，FD的自然恶变率为3.4%［28］，并且放射治疗可显著增加恶变率［29］，所以放射治疗对该病是不适用的。目前该病的发病机制尚不十分清楚，比较权威的是基因突变学说，希望在这一方面可以有所突破并进一步转化为临床干预、治疗手段，从而防止疾病的进一步发展和演变、减少致畸、致残及恶变率。但目前如患者病变持续发展，一旦出现病理性骨折或严重畸形时则需要手术治疗，而髓内钉因其上述所具有的特点，在近几年得到了广泛的应用，并取得了良好的结果。

［1］Campanacci M:Bone and soft tissue tumors:clinical features，imaging，pathology，and treatment，2nd edn.Springer，Berlin Heidelberg New York，1999．

［2］Chow LT，Griffith J，Chow WH，et al．Monostotic fibrous dysplasia of the spine:report of a case involving the lumbar transverse process and review of the literature.Arch Orthop Trauma Surg，2000，120(7-8):460-464．

［3］Hunter AG，Jarvis J.Osteofibrous dysplasia:two affected male sibs and an unrelated girl with bilateral involvement.Am J Med Genet，2002，112:79-85．

［4］Karol LA，Brown DS，Wise CA，et al.Familial osteofibrous dysplasia:a case series.J Bone Joint Surg Am，2005，87(10):2297-2307．

［5］Nguyen BD，Lugo-Olivieri CH，McCarthy EF，et al．Fibrous dysplasia with senondary aneurysmal bone cyst.Skelet al Radiol，1996，25(1):88-91．

［6］Kairemo KJ，Verho S，Dunkel L.Imaging of McCune-Albright syndrome using bone single photon emission computed tomography.Eur J Pediatr，1999，158(2):123-126．

［7］Pollandt K，Engels C，Kaiser E，et al．Gsalpha gene mutations in monostotic fibrous dysplasia of bone and fibrous dysplasia-like lowgrade central osteosarcoma Virchows Arch，2001，439(2):170-175．

［8］Ozaki T，Sugihara M，Nakatsuka Y，et al．Polyostotic fibrous dysplasia.A long-term follow up of 8 patients.Int Orthop，1996，20(4):227-232．

［9］Candeliere GA，Roughley PJ，Glorieux FH.Polymerase chain reaction-based technique for the selective enrichment and analysis of mosaic arg201 mutation in G alpha from patients with fibrous dysplasia of bone．Bone，1997，21:201-206．

［10］Cohen MM Jr.Nevoid basal cell carcinoma syndrome:molecular biology and new hypothesis.Int J Oral Maxillofac Surg，1999，28:216-223．

［11］Riminucci M，Kuznetsov SA，Cherman N，et al．Osteoclastogenesis in fibrous dysplasia of bone:in situ and in vitro analysis of IL-6 expression.Bone，2003，33(3):434-442．

［12］Kumta SM，Huang L，Cheng YY．Expression of VEGF and MMP-9 in giant cell tumor of bone and other osteolytic lesions.Life Sci，2003，73(11):1427-1436．

［13］Yasuoka T，Takagi N，Hatakeyama D，Yokoyama K.Fibrous dysplasia in the maxilla:possible mechanism of bone remodeling by calcitonin treatment.Oral Oncol，2003，39(39):301-305．

［14］MacDonald-Jankowski DS.Fibro-osseous lesions of the face and jaws.Clin Radiol，2004，59(1):11-25．

［15］Katz BJ，Nerad JA.Ophthalmic manifestations of fibrous dysplasia:a disease of children and adults.Ophthalmology，1998，105(12):2207-2215．

［16］Chinski A，Beider B，Cohen D.Fibrous dysplasia of the temporal bone.Int J pediatr Otorhinolaryngol，1999，47(3):275-281．

［17］Yuceer N，Kutluhan A，Bekerecioglu M，et al．Polyostotic fibrous dysplasia with craniofacial localization presenting with frontal lobe compression in a 14-year-old girl.Acta Neurochir(Wien)，1999，141(2):203-207．

［18］Hertel F，Hopf TH，Feiden W，et al．Monostotic lumbar manifestation of fibrous dysplasia--a rare entityy.Acta Neurochir(Wien)，2003，145-(11):1021-1022．

［19］Levine MA.Clinical implications of genetic defects in G proteins:oncogenic mutations in G alpha s as the molecular basis for the Mc-Cune-Albright syndrome.Arch Med Res，1999，30(6):522-531．

［20］Yasuoka T，Takagi N，Hatakeyama D，et al．Fibrous dysplasia in the maxilla:possible mechanism of bone remodeling by calcitonin treatment.Oral Oncol，2003，39(39):301-305．

［21］Plotkin H，Rauch F，Zeitlin L，et al．Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(10):4569-75．

［22］Yanagawa T，Wtanabe H，Shinozaki T，et al．Curettage of benign bone tumors without grafts sufficient bone strength.Acta Orthop，2009，80(1):9-13．

［23］Rosenthal RK，Folkman J，Glowacki J.Demineralized bone implants for nonunion fractures，bone cysts，and fibrous lesions．Mol Mes Today，1999，5(7):322-3．

［24］卓光富.骨纤维异常增殖症40例治疗分析.临床肿瘤杂志，1998，3(2):51-52．

［25］Hahn SB，Kim SH，Cho NH，et al．Treatment of osteofibrous dysplasia and associated lesions.Yonsei Med J，2007，48(3):502-510．

［26］Muller ME，Allgower M.骨科内固定．北京:人民卫生出版社，2002:234-254．

［27］Ozaki T，Hillmann A，Bettin D，et al．Intramedullary，antibioticloaded cemented，massive allografts for skelet al reconstruction.26 cases compared with 19 uncemented allografts．Acta Orthop Scand，1997，68(4):387-391．

［28］徐德永.实用体质骨病学．人民卫生出版社，1998:321-322．

［29］Ruggieri P，Sim FH，Bond JR，et al．Malignancies in fibrous dysplasia.Cancer，1994，73(5):1411-1424．