国内外疑似预防接种不良事件监测进展

顾凯辰孙美平苗良

（1北京市疾病预防控制中心，北京100013；2首都医科大学公共卫生与家庭医学学院，100069）

国内外疑似预防接种不良事件监测进展

顾凯辰1，2孙美平1苗良1

（1北京市疾病预防控制中心，北京100013；2首都医科大学公共卫生与家庭医学学院，100069）

为进一步加强疑似预防接种不良事件（AEFI）监测工作，提高异常反应病例诊断质量，以疑似预防接种异常反应、监测、疫苗、不良反应、病例诊断、评价作为关键词，通过ScienceDirect、Pubmed、CNKI、万方数据库，检索出1999-2011年发表的文献46篇，根据文献相关性共引用29篇，通过综述较系统地介绍了国内外AEFI监测进展，以及其在保障疫苗安全接种方面发挥的作用。

疑似预防接种不良事件；监测；疫苗；不良反应；病例诊断；评价

自20世纪中期，随着人群对疫苗接受程度及疫苗覆盖面的扩大，疫苗可预防疾病的发病率大幅降低。目前，全世界已广泛进行预防接种，免疫接种被世界卫生组织（WHO）视为最符合成本-效果原则的卫生干预措施[1]，并且被美国疾病预防控制中心（CDC）评为2001-2010年世界十大公共卫生成就之一[2]。

然而，使用疫苗并非绝对安全，个体免疫系统对疫苗反应的差异可导致接种后出现不良事件[3]。在最初大规模接种阶段，传染性疾病的高发病率及接种疫苗后疾病发病率的大幅度降低，转移了人们的注意力，公众并没有过多关注预防接种不良事件（AEFI）的发生率。随着疫苗可预防疾病发病率逐渐降低，全球对AEFI的关注度与日剧增。为维护公众对疫苗安全性的信任、保持高免疫接种率，最终达到降低传染性疾病发病率的目的，美国、加拿大于19世纪80年代开始建立AEFI监测体系。WHO于1999年成立了全球疫苗安全咨询委员会（GACVS），专门负责国际疫苗安全事务，为各国不良事件监测系统的建立提供建议[4]，并为帮助全球尽快建立监测系统于同年制定了《疫苗不良反应监测指南》，将AEFI定义为“预防接种后发生的、被认为由预防接种引起的任何不良反应”[5]。我国从 2005年开始建立监测试点，并逐步推广，2010年卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）联合下发了《全国疑似预防接种异常反应监测方案》（以下简称 《监测方案》），AEFI监测系统目前在我国已常规运行。

本研究以疑似预防接种异常反应、监测、疫苗、不良反应、病例诊断、评价作为关键词，通过ScienceDirect、Pubmed、CNKI、万方数据库，检索出1999-2011年发表的文献46篇，根据文献相关性共引用29篇，综述如下：

1 监测系统

1.1 美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）

美国国会于1986年制定《国家儿童疫苗伤害法案》（NCVIA)），同时推出了《国家疫苗伤害补偿计划》（NVICP），用于政府补偿因接种疫苗造成伤害的个人。美国CDC于1978-1990年在公共卫生部建立了疫苗不良事件监测系统（MSAEFI），系统的数据由CDC和FDA共同收集利用。1990年MSAEFI由VAERS替代[6]，VAERS是AEFI的自愿报告系统，在收集疫苗不良事件方面具有经济、快速和广泛等特点[7]。该系统至今已运行22年，经过不断完善，近年来增加了疫苗安全主动监测（VSD）模块。2009年发生甲型H1N1流感后，为及时反映流感疫苗安全性，又增加了许可后快速免疫安全监测获准（PRSIM）模块，并已较为成熟[8-9]。

VAERS每年共收到约 30 000例报告，其中13%为严重病例（如永久性致残、住院、甚至死亡）；至2011年该系统已累计收到超过200 000例报告，其中大部分（约85%～90%）为已知的轻微不良反应，如发热、局部反应等，极少为严重病例[10]。通过监测这些不良事件，VAERS可以发现之前未被发现的不良事件，并监测已知不良事件的增加，根据报告的不良事件种类或增长数量确定疫苗的批次，评价新上市疫苗的安全性，最终达到保障疫苗安全的目的。

1.2 其他国家的AEFI监测系统

芬兰主要由儿童诊所的医护工作者负责上报，健康中心和定点医院也有上报预防接种不良事件的义务，芬兰国家公共卫生机构（NationalPublicHealth Institute）设有专职医师和兼职护士负责评估上报的案例，该系统可为报告者提供原因评定和对后续免疫的建议等[11]。欧洲各国疫苗安全监测系统发展情况不同，欧盟于1999年至2000年间收集了其成员国AEFI监测系统的数据。结果显示，17个国家中有13个进行疫苗不良反应报告，14个建立了集中报告系统，其负责部门均为药品监管机构。17国中仅有6个国家设有负责疫苗安全的全职人员，4个国家有负责疫苗安全性的专家组，另外，除瑞典、芬兰、挪威、荷兰外，13个国家的AEFI报告方式采用了与药品不良反应 （ADR）相同的报表，但由于并非为疫苗专门设计而忽略了一些重要信息。而英、法等国采用的是非疫苗专用的ADR监测系统，仅荷兰、丹麦建立了可以对AEFI进行分析的监测系统[12]。

欧洲国家采用的监测系统适用于临床基础较好、人口较少的国家，但在运行方面也存在人员不足，缺少专职员工、系统目的性不强、人群分母数小、报表收集不足等问题，导致无法精确分析数据，从而可能做出错误的因果判断。

1.3 中国的AEFI监测系统

我国有关AEFI的文件最早见于卫生部1980年发布的《预防接种异常反应和事故处理办法（试行）》。为加强AEFI监测工作，2005年，国家CDC下发了 《预防接种副反应监测试点工作指南》，在北京、山东等10个省（直辖市）建立AEFI监测试点，开展监测工作，并逐渐推广至全国。2008年卫生部、SFDA联合发布了《预防接种异常反应鉴定办法》，同时废止《预防接种后异常反应和事故的处理办法 （试行）》。2010年卫生部、SFDA参照WHO《疫苗不良反应监测指南》联合发布《监测方案》，进一步规范了我国AEFI监测与信息管理工作。

2 报告人、报告方式与报告内容

2.1 报告人与报告方式

美国的VAERS系统对外开放，其CDC和FDA鼓励病人、家属、医疗从业人员及疫苗提供者积极报告，并提倡医疗工作者协助个人提交报告，以求信息准确完整，便于利用。报告人可通过网络、传真、邮件3种方式上报。登陆VAERS网站（https：// vaers.hhs.gov），根据网站的提示步骤完成报告；也可登陆https://vaers.hhs.gov/resourses/vaers_form.pdf或拨打24小时免费电话1-800-822-7967获取上报表格。所有上报数据均被编码录入VAERS数据库。报告人会接到一份书面致谢回执，其中，严重AEFI且受种者已经痊愈的报告者还将在接种后的60天和1年后收到后续情况的调查函[10，13]。据资料显示，VAERS报告主要来自疫苗生产者 （42%）和医疗卫生人员 （30%），12%来自国家免疫规划，疫苗受种者（或其家人 /监护人）占 7%，其他占9%[14]。

我国AEFI实行属地化、逐级报告制度，《监测方案》中规定报告人为医疗机构、接种单位、疾病预防控制机构、药品不良事件监测机构、疫苗生产企业和疫苗批发企业。各级责任报告单位和责任人均可通过电话、传真、邮件等方式报告，县级疾病预防控制机构经核实后立即通过AEFI信息管理系统进行网络直报。各级疾病预防控制机构和药品不良事件监测机构通过全国疑似预防接种不良反应信息管理系统实时监测AEFI报告信息。对于死亡或群体性AEFI，按照《突发公共卫生事件应急条例》的有关规定进行报告。由于监测系统并不对外开放，只供相关的专业人员使用，报告来源具有一定的局限性，受种者或其家人/监护人绝大多数只能通过接种单位报告。

2.2 报告内容

VAERS鼓励报告任何接种了本国批准上市疫苗后发生的不良事件。报告的临床表现、症状和诊断描述，通过不良反应术语编码符号词典（COSTART）编码处理后存入数据库[6]，以便进行分析，并为需要补偿的案例提供依据。中国规定报告需填写《AEFI个案报告卡》和《AEFI个案调查表》，其内容包括临床表现、症状和诊断描述等，并将信息录入疑似预防接种异常反应信息管理系统。

3 病例诊断与补偿方式

3.1 美国的病例诊断与补偿方式

美国NVICP中的 “疫苗损伤表”可为病例诊断提供参考。依据NVICP，因接种美国推荐免疫规划疫苗受到伤害者可获得补偿。受害人首先需要提交接种证明，若所受伤害在疫苗损伤表之列，可自动获得补偿，相反则必须证明该反应确是由疫苗引起，才可进入NVICP程序。需特别指出的是NVICP程序与VAERS系统是独立运行的，向VAERS系统报告并不表示同时向NVICP提出了补偿申请，受害人在向 VAERS报告的同时，必须另行向NVICP提出补偿申请，才可获得相应补偿[15-16]。

3.2 我国的病例诊断与补偿方式

我国《监测方案》中规定对需要进行调查诊断的AEFI病例，由县级疾病预防控制机构组织专家进行调查诊断；死亡、严重残疾、群体性疑似预防接种异常反应、对社会有重大影响的AEFI则由市级或省级疾病预防控制机构组织调查诊断专家组进行调查诊断。专家组依据法律、行政法规、部门规章和技术规范，结合临床表现、医学检查结果和疫苗质量检验结果等进行综合分析，作出调查诊断结论。并规定因预防接种异常反应造成受种者死亡、严重残疾或者器官组织损伤的，依照《疫苗流通和预防接种管理条例》有关规定，给予受种者一次性补偿。目前，我国仅有北京、江西、四川等11省（直辖市）推出《预防接种异常反应补偿办法（试行）》，而更多的省份尚未出台，目前我国的预防接种异常反应补偿处于极不平衡的发展状态。

3.3 其他国家的伤害诊断与补偿方式

据 1999年 Evan G 发表的 Vaccine injury compensation programs worldwide统计，意大利由医院董事会进行审理，根据伤害的8个等级进行补偿；挪威由卫生部决定受种者能否接受补偿；英国由医师对申请进行审核，并向社会保障中心提交参考意见，最终由社会保险部秘书决定是否给予补偿。

由于国际上缺乏标准化的AEFI病例定义，在一定程度上造成了信息利用、沟通方面的混乱。为解决这一问题，布莱顿国际协作组织（Brighton Collaboration）于2000年建立，作为一个国际志愿组织，其首要目的是制定标准化AEFI病例定义，自2004年至今已推出24条定义，供各国参阅[17-18]。并于2008年借助美国的VAERS系统评价其最初制定的6个定义的可靠性、敏感性、特异性等，结果证实其定义令人信服[19]。

4 监测系统的成果

4.1 美国

通过VAERS能较早发现信号，区分是否为不良事件，评估其发生的概率。如果VAERS数据表明不良事件和疫苗之间可能有关联，研究人员便可进行深入研究。美国曾利用VAERS成功追踪发现了接种轮状病毒疫苗后发生的肠套叠[20]。此外，根据VAERS提示，研究人员证实了麻腮风联合减毒活疫苗（MMR）与自闭症之间无因果联系[21]，消除了公众对于接种MMR的担忧，保证了该疫苗的接种率。另外，还排除了灭活流感疫苗与哮喘之间的联系[22]。经过多年的运行，VAERS成功地实现了建立该系统的目的，尽早提供信号，使监测人员尽早开展调查研究，既能成功发现疫苗的安全问题，又能打消公众对疫苗错误的恐慌，保证了免疫预防工作的顺利进行。

4.2 中国

自建立监测试点开展系统监测以来，每年都会分析全国疑似预防接种异常反应的发生特征，评价AEFI监测系统运转情况以及国家免疫规划（NIP）疫苗的安全性和预防接种服务质量[23]，2009年全国AEFI监测系统数据分析显示，2005年以来全国AEFI监测范围明显扩大，各省均报告AEFI，但各省（自治区、直辖市）差异较大[24]。因此，2010年出台的《监测方案》，对监测工作中的各环节均作出了明确的规定，以有效提高全国AEFI监测质量。特别值得一提的是中国的疫苗监管机构于2011年 3月通过了 WHO的疫苗国家监管能力（NRA）评估，而AEFI监测在NRA评估内容中占据了极其重要的位置，由此标志着中国AEFI监测与信息管理已较为完善，并进入常态运行状态。

5 监测系统的缺陷

5.1 美国

与其他被动监测系统一样，VAERS在收集数据方面无法避免偏倚的产生。另外，由于缺乏AEFI标准病例定义、漏报及难判定因果关系等均限制了VAERS的发展[25-26]。

5.2 中国

除有被动监测系统固有的局限性外，还受到对免疫规划信息系统建设投入相对较少的限制。硬件方面，建设经费投入不平均，造成地域差距，如中、西部地区卫生院防保组织的网络障碍、硬件设备相对缺乏[27-28]。软件方面，相关人员预防和处理AEFI专业知识不足，特别是缺乏开展AEFI流行病学调查、AEFI因果关系判断、分析发生原因等方面的知识储备。另由于我国大多数省尚未出台补偿办法，而已出台补偿办法的省份，缺乏统一的补偿程序和补偿费标准，导致补偿在具体执行时遇到障碍，患者不能及时得到补偿，或不同省份补偿费标准不一样，导致纠纷使补偿工作难以顺畅，影响AEFI上报，甚致造成迟报、漏报。

6 评价指标

为达到AEFI监测目的，各国曾对监测系统从不同方面进行评价，确保其正常运行，综合用过的评价指标有：

6.1 数据型指标

我国用AEFI报告率、调查率、调查表填写完整率、AEFI报告覆盖率等指标，评价监测系统运行质量。主动监测系统可用调查表回收率、数据敏感性、代表性、阳性预测值、及时性、有效性[9]等评价系统运转质量。

6.2 描述型指标

可从系统操作的简单性（simplicity）、适应性（flexibility）、监测人员的可接受程度（acceptability）等评价监测系统[6，29]。

6.3 编码程序评价指标

对于AEFI监测系统，最重要的是报告的可利用性，若在同一系统中对相同症状或诊断结果的描述术语不统一、不精确，或各国术语不同，在对AEFI调查时必然产生混乱，给调查人员增加负担，也不利于各国间的信息交流。故可通过对监测系统使用的术语编码程序进行评价[26]，间接评价其监测系统的质量。另外，掌握完整、精确的疫苗信息可帮助监测AEFI，及时发现、调查不良反应，确定因果关系，并为决策者提供确切医学证据。

7 总结

通过对近30年国内外疑似AEFI监测进展进行综述，可以发现在建立AEFI监测系统方面，发达国家起步较早，并在建立标准化病例定义方面开展了一些探索性研究，但有待进一步统一推广。我国病例报告制度建立较早，但建立监测系统较晚，近几年通过借鉴和吸取国外监测系统的经验，结合我国的实际情况，监测工作发展较快，尤其在《监测方案》出台之后，提高了AEFI监测的敏感性和数据利用率，在减少AEFI对预防接种工作的负面影响，增强公众对免疫规划信心，保障人群预防接种安全方面发挥了积极的作用，但在AEFI报告完整性、因果关系判断、异常反应补偿等方面有待进一步加强。

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Development of Surveillance System of Suspected Adverse Events Follow ing Immunization at Home and Abroad

Gu Kaichen1，2，Sun Meiping2，M iao Liang2(1 Beijing Centers for Disease Controland Prevention，Beijing 100013，China；2 Schoolof Public Health and Fam ily Medicine，CapitalMedicalUniversity，100069)

To further strengthen the surveillance system of suspected adverse events follow ing Immunization（AEFI）and improve the quality of case diagnosis for the evaluation of rare adverse reactions，about46 literatures published from 1999 to 2011were retrieved from ScienceDirect，Pubmed，CNKIand Wanfang database by keyword searching，ofwhich 29 were cited as references in this article.On the basis of literature review，this article introduced the development of AEFI surveillance system both athome and abroad and its role in safeguarding the safety of vaccination.

Suspected Adverse Events Follow ing Immunization；Surveillance；Vaccine；Adverse Reaction；Case Diagnosis；Evaluation

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.003

2012-06-26）

顾凯辰，女。研究方向：预防医学。E-mail：gukaichen@yahoo.cn

孙美平，女，硕士，主任医师。研究方向：疾病预防及控制。通讯作者E-mail：mysmp@163.com苗良，女，硕士，主管医师。研究方向：疾病预防控制。