术中膀胱黏膜下注射盐酸氮芥、术后即刻丝裂霉素灌注化疗预防膀胱癌复发

张二峰，周文定，李国栋，黄 枫

(平顶山市第二人民医院泌尿外科，河南 平顶山467000)

我院56 例膀胱癌患者采用经尿道膀胱肿瘤电切(transurethral resection of the bladder tumor，TUR-Bt)术中膀胱黏膜下注射盐酸氮芥、术后即刻丝裂霉素(mitomycin，MMC)膀胱灌注化疗预防膀胱癌术后复发，取得较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2005年2月至2010年1月收治的行TUR-Bt 术的112 例膀胱癌患者随机分为2 组。治疗组56 例:男性41 例，女性15 例;年龄33 ～79 岁，平均年龄56.5 岁;单发37 例，多发19 例;病理证实均为膀胱移行细胞癌，根据WHO 1973年病理分级标准，G119 例，G230 例，G37 例;按UICC 分期标准，PTa13例，PT133 例，PT2a7 例，PT2b3 例。对照组56 例:男性44 例，女性12 例;年龄39 ～65 岁，平均年龄53.2 岁;单发40 例，多发16 例;病理证实均为膀移行细胞癌，根据WHO 1973年病理分级标准，G120 例，G228 例，G38 例。按UICC 分期标准，PTa11 例，PT134 例，PT2a7 例，PT2b4 例。2 组患者年龄、多发例数、病理分级及术后分期等临床资料比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 连续硬膜外麻醉，膀胱两侧壁肿瘤加用患侧闭孔神经封闭。先置入膀胱镜，观察肿瘤部位、大小、数目。治疗组患者:先抽取20 mg·L-1盐酸氮芥生理盐水溶液，用膀胱内注射针(自制，F6 输尿管导管，剪去前端两侧孔装入一截去针座的7 号注射针头)，经操作孔插入膀胱内，注射于肿瘤的基底部及周围的膀胱黏膜下，共需3 ～10 mL，余药多点注入使之浸润到整个膀胱黏膜下，共需约100 ～140 mL，注意勿将药液注入肌层，注射后肿瘤基底部更为清晰，整个膀胱黏膜隆起，水肿，然后更换电切镜，行TUR-Bt 术，用电切袢切至膀胱肌纤维，对肿瘤基底部周围2.0 cm 处的膀胱黏膜常规电灼至肌层。对于因肿瘤影响视野而无法黏膜下注射区域，可待切除肿瘤后弥补注射。电切后留置F20 号三腔气囊导尿管，冲冼膀胱，若止血彻底，无膀胱穿孔，24 h 内经导尿管给予MMC 40 mg 加入生理盐水40 mL 膀胱灌注化疗，并保留1 h，灌注前后1 h 禁水及减慢输液速度，以减少尿量，保持MMC治疗浓度。术后1 周给予MMC 常规膀胱灌注化疗(MMC 20 mg 加入生理盐水40 mL，每周1 次、共8 次，每2 周1 次、共8 次，每个月1 次、共6 次，共治疗22次，治疗总时间12 个月)。对照组患者:TUR-Bt 术后1 周给予MMC 常规膀胱灌注化疗。2 组患者均每3个月复查1 次膀胱镜，同时复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、胸部X 线片、超声、CT 等检查，了解有无肿瘤复发、转移。

1.3 复发情况及毒副反应评定方法 不同时间点复发率的计算依据累计复发例数。2 组所有患者术后第5 天复查血常规、肝功能、肾功能、心电图及消化道反应等情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行统计分析，计量资料以±s表示，比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

治疗组术后3、6、12、18、24 个月的复发率分别为0.0%、0. 0%、0. 0%、1. 8%、5. 4%，低于对照组的7.1%、10.7%、17.9%、25.0%、39.3%，比较差异均有统计学意义(χ2=4.148，P=0.042;χ2=6.340，P=0.012;χ2= 10. 980，P= 0. 001;χ2= 13. 009，P＜0.001;χ2=18.598，P＜0.001)。术后第5 天复查血常规示，无白细胞减少和血小板减少发生，肝功能、肾功能检查无异常，无心电图异常，无消化道反应，无药物局部刺激所导致的组织坏死和黏膜溃疡发生。

3 讨论

膀胱癌是我国临床上最常见的肿瘤之一，近年来其发生率呈逐年升高趋势［1］。非肌层浸润性膀胱癌占全部膀胱肿瘤的75% ～85%，TUR-Bt 术具有损伤小、恢复快、能保留膀胱、患者易于接受等优点，其不但是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段［2］，并可用于不能耐受或不愿意接受根治性膀胱切除的肌层浸润性膀胱癌。TUR-Bt 术后极易复发，术后2 a 复发率可达40% ～85%，尽管近年来在膀胱肿瘤的早期诊断和治疗方面取得很大进展，但是如何预防膀胱肿瘤的复发和提高生存率仍然是泌尿外科医生面临的巨大挑战［3］。术后复发原因可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关［2］。因此，术中杀死残存的肿瘤细胞和手术切除的彻底性尤为重要。盐酸氮芥是最早用于临床抗肿瘤的药物之一，能杀灭各期肿瘤细胞。进入体内后起效迅速，其生物效应与放射线照射作用相似，常被稀释后用于肿瘤术中创面冲洗，以防肿瘤细胞切口种植［4］。刘彦军等［5］认为膀胱镜黏膜下注药，可大大提高药物在膀胱黏膜及黏膜下的浓度，增强杀灭残留肿瘤细胞的作用，也可以在被淋巴和血液吸收后杀灭转移途中的肿瘤细胞，起到双重抗肿瘤作用。我们在进行电切时先行膀胱黏膜下注射盐酸氮芥，使其在肿瘤基底部及周围组织达到高浓度，多点黏膜下注射使其弥散至整个膀胱黏膜下，并迅速吸收进入盆腔淋巴管和淋巴结，起到封锁和杀死残存肿瘤细胞的作用。盐酸氮芥的全身毒副反应和剂量有关，本组患者的用量较小，均未发现明显毒副反应。另外，在行盐酸氮芥肿瘤基底部注射后，瘤体基底部隆起，相当于增加了膀胱壁的厚度，操作时视野清晰，使电切更容易、更彻底，减少因闭孔神经反射而至膀胱穿孔。从而达到了电切的彻底性、安全性。与之相反，经注射后不能隆起的肿瘤则呈现脐状凹陷，提示肿瘤可能已侵犯肌层，应考虑开放手术行膀胱部分切除或根治性膀胱全切。从理论上讲TUR-Bt 术可以完全切除非肌层浸润性膀胱癌，但临床上仍有很高的复发率，并且有些会发展成肌层浸润性膀胱癌，其可能是因为TUR-Bt 术中有大量存活肿瘤细胞脱落后黏附到损伤的尿路上皮，导致肿瘤细胞种植复发，而术后MMC 等即刻膀胱灌注化疗可使肿瘤复发率降低40%［6］。TUR-Bt 术中膀胱黏膜下注射盐酸氮芥联合术后即刻MMC 膀胱灌注化疗预防膀胱癌复发，能发挥协同作用，彻底杀灭非肌层浸润性膀胱癌患者的肿瘤细胞，防止肿瘤细胞种植，对于不能或不愿意接受根治性膀胱切除的肌层浸润性膀胱癌，也能较大程度杀死肿瘤细胞，显著地降低了术后复发率。本文观察结果也显示:治疗组术后3、6、12、18、24 个月的复发率低于对照组，比较差异有统计学意义(P＜0.05);并且该方案具有创伤小、无明显化疗药物毒副反应、灌注药物总剂量低、价格低廉、保留患者膀胱、可反复操作等优点，符合“保留器官的局部手术加化疗”这种近年来国际上治疗肿瘤的新趋势［7］，值得临床推广应用。

因国内尚未见同类报道，具体应用时，应该注意以下几点:1)我们曾对行膀胱部分切除的膀胱癌患者行膀胱黏膜下浸润注射盐酸氮芥预防膀胱癌术后复发，显示出良好的有效性和安全性［8］，但配合MMC 即刻膀胱灌注化疗，2 组药物的协同机制及有没有其毒副反应叠加等，因病例较少而尚需进一步加大样本量探讨;2)注射时应注意观察膀胱黏膜水肿隆起的改变，否则可能注入肌层，此时应调整注射深度或另选注射部位;3)盐酸氮芥水溶液极不稳定，且对皮肤和眼睛有刺激作用，因此必须临用时配制，注意保护皮肤和眼睛，若不慎溅入眼睛，应立即用清水冲洗;4)行MMC即刻膀胱灌注化疗前，要彻底止血，特别是退电切镜前，因黏膜下浸润注射盐酸氮芥后组织水肿时出血较少，而约10 ～15 min 后水肿消退，针孔处及创面常会出现渗血，应特别注意，以防止保留MMC 膀胱化疗期间，形成膀胱血块填塞;5)目前的电切镜尚无可插入注射针的通道，因此术中需要在膀胱镜和电切镜间更换，才能达到治疗目的，且由于肿瘤影响及硬性膀胱镜视野的盲区，有时达到全部膀胱黏膜下浸润较困难，因此增加了手术的操作难度及延长了手术时间。但因该方案具有显著的疗效和较高的安全性，值得广大泌尿外科医生进一步改进。

［1］魏矿荣，陈振雄，梁智恒，等.中山市1970 -1999年膀胱癌发病趋势分析［J］.中国肿瘤，2004，14(4):235 -237.

［2］那彦群，叶章群，孙光. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2009:120 -122.

［3］高建秋，王祥卫，祁兵，等. 经尿道膀胱粘膜下注射米托蒽醌加电切术治疗56 例膀胱肿瘤的临床观察［J］. 泰山医学院学报，2004，25(4):323 -324.

［4］梅骅，陈凌武，高新. 泌尿外科手术学［M］.3 版. 北京:人民卫生出版社，2008:245 -246.

［5］刘彦军，赵高贤，张卫星.汽化电切加黏膜下定期浸润注射吡柔比星预防膀胱癌复发:附56 例报告［J］. 肿瘤基础与临床，2006，19(1):34 -35.

［6］Sylvester RJ，Oosterlinck W，van der Meijden AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer:a meta-analysis of published results of randomized clinical trials［J］.J Urol，2004，171(6 Pt 1):2186 -2190.

［7］Grob BM，Macchia RJ.Radical transurethral resection in the management of muscle-invasive bladder cancer［J］. J Endourol，2001，15(4):419 -423.

［8］周文定，叶哲伟，李万峰，等. 膀胱粘膜下浸润注射盐酸氮芥预防膀胱癌术后复发:附106 例报告［J］.中国肿瘤临床，2004，31(21):1229 -1231.