多囊卵巢综合征胰岛素抵抗与子宫内膜容受性的研究进展

王晨晔 丁彩飞 浙江省中西结合医院 杭州310003

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄妇女常见的妇科内分泌疾病，影响6%～10%的生育期妇女[1]，在无排卵性不孕症患者中约占70%。PCOS患者经促排卵治疗后不易受孕或者受孕后容易流产，目前认为与子宫内膜的容受性有很大关系。而胰岛素抵抗是PCOS患者主要的病理生理改变之一，PCOS患者伴有代偿性胰岛素抵抗者高达60%之多[2-3]。研究表明，胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症作为PCOS患者主要的病理生理改变,可以通过很多方面影响到患者的子宫内膜容受性，从而导致着床困难或孕后易流产。笔者就IR、高胰岛素血症与PCOS患者子宫内膜容受性相关的研究进展综述如下。

1 胰岛素抵抗与子宫内膜胰岛素信号传导分子及信号通路

IR是指当机体内生理水平的胰岛素（Ins）促进器官组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降时的代谢状态,机体为克服IR产生代偿性高胰岛素血症。胰岛素刺激组织摄取并利用葡萄糖,主要通过受体、IRS、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)和GLUT等一系列信号传导过程完成的。胰岛素与胰岛素受体结合，通过胰岛素受体的自身磷酸化,使酪氨酸激酶活性增加,激活的酪氨酸激酶进一步使IRS-1和IRS-2的多个酪氨酸残基磷酸化,磷酸化的IRS-1和IRS-2通过介导PI3K信号途径实现葡萄糖信号的跨膜转运。当胰岛素、胰岛素受体和胰岛素调控蛋白间的任何一个蛋白异常,均可导致胰岛素作用的下降,引起IR。

子宫内膜是胰岛素的靶器官，存在胰岛素介导的葡萄糖摄取机制，在此过程中胰岛素信号传导分子发挥作用。研究显示，子宫内膜存在IRS-1及GLUT4等胰岛素信号传导分子的表达[4-5]。有研究[6-7]证实，作为胰岛素作用的两条主要信号途径之一的PI3K/AKT通路参与调节细胞增生和子宫内膜细胞稳定性。盛慧等[8]研究发现，PCOS合并IR患者子宫内膜组织中IRS-1和2蛋白的表达及酪氨酸磷酸化程度均低于对照组,提示PCOS患者子宫内膜组织存在受体后胰岛素信号传导分子的改变，推测这可能引起下游激酶活性的改变,从而减弱胰岛素信号转导,促进子宫内膜IR发生。PCOS伴高胰岛素血症患者子宫内膜GLUT4表达下降，pIRS-1Y612和pAS160T642处于低水平，IRS-1的低含量，均提示胰岛素抵抗，高胰岛素血症影响了子宫内膜胰岛素信号的传导[8]。另有研究证实，分泌期子宫内膜组织中的胰岛素受体数量较增生期显著增加。PCOS伴有高胰岛素血症和肥胖患者子宫内膜增生晚期GLUT4 mRNA和蛋白较正常胰岛素水平者显著降低，提示胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起PCOS子宫内膜GLUT4表达不足，从而降低了子宫内膜细胞葡萄糖的供应，导致子宫内膜容受性下降[9-10]。Villavicencio等研究发现，PCOS患者子宫内膜上皮细胞Ser473-AKT过度磷酸化促进细胞周期失控，进而呈现异常增生状态[11]。

可见，PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致其子宫内膜组织内存在受体后胰岛素信号传导分子及其信号通路的改变，而子宫内膜IR导致子宫内膜糖代谢障碍,糖原合成降低,影响子宫内膜的发育和胚胎的植入,子宫内膜过度增生，可能是PCOS患者受孕率低、流产率高的原因之一，同时还增加了子宫内膜癌的患病风险。

2 IR、高胰岛素血症与子宫内膜芳香化酶的关系

芳香化酶（P450arom)是雌激素合成的限速酶，高胰岛素血症能促进子宫内膜局部的P450arom的表达,P450arom的高表达将有利于子宫内膜局部雌激素的合成,使子宫内膜长期暴露于无对抗的雌激素作用下,从而导致子宫内膜异常增生和子宫内膜癌发生的可能性[12]。Soliman等[13]研究显示，胰岛素抵抗、高胰岛素血症与PCOS患者子宫内膜异常增生和癌变关系密切。张慧英等[14]研究也显示，伴有胰岛素抵抗的PCOS患者中子宫内膜异常增生的发生率明显高于无胰岛素抵抗者。Palomba等[15]研究发现，经二甲双胍治疗后的PCOS患者比没有接受过任何治疗的对照组子宫内膜下和子宫动脉血流灌注都显著增加。提示胰岛素增敏剂二甲双胍在改善PCOS患者子宫内膜功能上有作用。Shen等[16]给子宫内膜复杂性增生行高效孕激素治疗失败的PCOS患者予胰岛素增敏剂治疗后，其子宫内膜恢复正常，提示胰岛素抵抗可能参与PCOS患者子宫内膜病变的形成。

3 IR及高胰岛素血症与胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors,IGFs）系统是子宫内膜增殖、胚胎发育和植入的重要参与者，分为IGF-I和IGF-Ⅱ 2个亚型，结构和功能与胰岛素相似。增殖期以IGF-Ⅰ为主，受雌激素调节；分泌期以IGF-Ⅱ为主，受孕酮的调节。IGF-I与其受体结合后,能使细胞有丝分裂,促进子宫内膜增生。吴丹等[17]发现PCOS患者子宫内膜组织中有IGF-I表达，且在IR组明显高于非IR组，与抑制凋亡蛋白Bcl-2表达呈显著正相关，可致子宫内膜增生，与PCOS患者子宫内膜癌高风险有关。Zhang等[18]研究发现，IGF-Ⅰ可通过对Akt和MPK酶的磷酸化使细胞通过G1～S期转换，进入S期，并可依赖ERα使细胞周期素D1和E2表达增强，促进细胞增殖。Lin等[19]在对人子宫内膜间质细胞的体外实验研究中发现，胰岛素在子宫内膜增生晚期刺激IGF-I分泌，在分泌期抑制IGFBP-I分泌。Pawelczyk等[20]研究认为，二甲双胍通过增加血清IGFBP-I水平降低了游离的IGF-I水平。可见，正常的胰岛素水平维持着子宫内膜能量代谢的稳态，而高胰岛素血症可能刺激细胞有丝分裂导致子宫内膜增生，从而形响子宫内膜的容受性。

4 IR及高胰岛素血症与雄激素、雄激素受体

子宫内膜性激素受体含量受性激素的调节，在种植窗期子宫内膜上皮雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）下调是子宫内膜容受性的必要条件，雄激素受体（AR）也在种植窗期下调。雄激素在体外对子宫内膜细胞的生长和活性有抑制作用，在体内亦阻止了子宫内膜的发育。体外培养子宫内膜细胞研究中发现，雄烯二酮对PCOS子宫内膜的生长起抑制作用，并呈剂量依赖性，其机制可能是雄激素与AR结合后，直接抑制细胞DNA合成[21]。AR可降低αvβ3整合素的表达,影响子宫内膜容受性。Apparao等[22]在用CC诱导排卵的PCOS患者中发现子宫内膜增生期和分泌期的AR表达显著增加。Quezada等[23]研究未经治疗的PCOS患者的分泌中期子宫内膜，发现ARmRNA过度表达。研究表明,AR可放大雄激素对子宫内膜的影响,子宫内膜在过高的雄激素及其受体的联合作用下受损，导致子宫内膜容受性下降，造成不孕和高流产率。可见，胰岛素抵抗及高胰岛素血症除直接影响子宫内膜外，还可通过雄激素、高雄激素血症及雄激素受体，影响PCOS患者子宫内膜容受性。且高雄激素条件也会破坏各种组织中的胰岛素信号通路。

高胰岛素血症能刺激卵巢分泌大量的雄激素而形成高雄激素血症,发生机制与几个方面有关：①胰岛素和胰岛素样生长因子共同作用于卵泡膜细胞后,能放大LH诱导的睾酮合成。②胰岛素可调节肝细胞性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）的合成与分泌,PCOS患者由于存在高胰岛素血症,其肝脏合成SHBG减少,而SHBG可结合血液中游离的雄激素,所以当SHBG合成与分泌减少时,发挥活性的游离睾酮水平升高。③高胰岛素血症增加肾上腺对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）的敏感性,使肾上腺产生过多的DHEA,后者可进一步转化为睾酮,同时胰岛素受体后的磷酸化异常,增强肾上腺CYP17mRNA的表达,使肾上腺DHEA的合成进一步增加。

5 IR及高胰岛素血症与瘦素、瘦素受体的关系

瘦素是由肥胖基因（位于人类染色体7q32上的obese gene,ob基因）所编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，主要由白色脂肪细胞合成分泌。瘦素受体是一组较大分子量的跨膜糖蛋白,瘦素长受体（OB-RL）具有信号传导功能。研究显示,瘦素及瘦素受体参与人类生殖过程,并可能参与胚胎着床过程。很多研究已经证明，瘦素与胰岛素具有双向调节作用，胰岛素可促进瘦素的分泌,高水平瘦素又可促进IR产生。两者相互伴存,相互作用,形成恶性循环,参与PCOS的发生发展,且与肥胖关系密切[24]。鲁海鸥等曾做了不孕症与瘦素水平的相关性研究，结果发现，血清瘦素水平的升高与不孕症的发生成正相关。

子宫内膜是循环瘦素作用的靶器官。OB-RL在分泌期子宫内膜高表达,可能参与分泌期螺旋小动脉的迂曲形成,为孕卵着床和早期胚胎植入准备条件。王玉真等[25]研究发现,OB-RL在PCOS者着床期子宫内膜腺体表达降低,多数呈弱阳性和阳性表达,在正常妇女,子宫内膜多呈阳性和强阳性表达，二者有显著性差异，且PCOS患者的子宫内膜大都发育不良。可见，PCOS子宫内膜的生长发过程中,瘦素局部的浓度及受体数量的改变在对子宫内膜的增生及衍变过程有作用,而瘦素与胰岛素具有双向调节关系，胰岛素抵抗可通过瘦素及瘦素受体环节，影响PCOS子宫内膜容受性，并与肥胖密切相关。

综上所述,PCOS患者体内的胰岛抵抗及高胰岛素血症可以通过很多途径影响患者的子宫内膜组织，破坏其子宫内膜容受性，干扰胚胎的着床与发育，使患者不易受孕或者受孕后容易流产，从而导致不孕症的发生。

7 展望

PCOS是一种涉及遗传、环境等多因素的疾病,临床表现多样,发生机制错综复杂，是导致不孕症的重要因素之一。目前，关于多囊卵巢综合征不孕症患者的研究多将目光关注于促排卵过程，而对着床率低，流产率高的现象往往束手无策。而子宫内膜容受性是影响胚胎着床与发育的重要因素，也是PCOS不孕症治疗过程中很重要的一个关键点。目前一些研究已发现胰岛素抵抗及高胰岛素血症是影响患者子宫内膜容受性的重要因素，这也为PCOS不孕症患者的治疗提供了思路，相信改善患者的胰岛素抵抗与高胰岛素血症也应该是治疗PCOS不孕症患者的重要手段，这也需要更多的临床实践来证明。

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