OSAHS患者肾功能早期损伤的研究进展

张 颖 浙江中医药大学 杭州 310053钦光跃 浙江医院呼吸内科

OSAHS患者肾功能早期损伤的研究进展

张 颖 浙江中医药大学 杭州 310053钦光跃 浙江医院呼吸内科

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 肾功能损伤 早期指标

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是由于患者睡眠时反复上气道塌陷、阻塞引起的呼吸暂停和低通气，以睡眠打鼾、间歇低氧、睡眠结构破坏为特点的临床常见病。可造成心脑血管、呼吸、消化等多系统结构和功能损害。OSAHS能够引起肾功能损伤早年存在争议，近年来学者们已达成共识。本文就近年来OSAHS肾功能早期损伤的研究进展加以综述。

1 OSAHS患者肾功能损伤的机制

OSAHS患者的主要病理生理改变包括睡眠结构破坏、胸内负压增大、间歇性低氧血症和高碳酸血症，这些内环境变化都会对肾脏产生损伤，其中后两者起主要作用。

OSAHS患者睡眠时呼吸暂停憋气致胸腔内负压增大，心脏受到牵拉，心房释放ANP（心钠素）增加[1]。高浓度的ANP舒张入球小动脉，收缩出球小动脉[2]，导致肾血流量降低并使肾小球处于高滤过状态，一方面可致缺血性肾损害，另一方面正常情况下不能被滤过的大分子蛋白“漏出”，产生蛋白尿；此外，ANP可作用于肾脏内髓集合管抑制Na+重吸收，作用于远端小管抑制水的重吸收，从而产生强大的利水、利Na+作用，这也正是OSAHS患者常常发生夜尿增多现象的原因之一。

睡眠呼吸暂停致间歇低氧，刺激交感神经使其兴奋性增高，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生强大的缩血管作用，其收缩肾出球小动脉的作用强于入球小动脉，继而引起缺血性肾损害和蛋白尿；反复低氧血症，高碳酸血症，可相继引起肺动脉高压，右心房压力升高，中心静脉压升高，肾静脉压力升高，肾小球毛细血管静脉压升高，从而使肾小球基底膜的晶体结构发生可逆性改变，产生蛋白尿[3]。

2 OSAHS患者肾脏受累早期表现

常规评判肾功能的实验室指标包括：尿常规、血清肌酐、尿素氮，但敏感性较差。一般认为当肾小球滤过率降至正常50%以下时，血清尿素氮才开始升高，肾小球滤过率降至正常的1/3时，血清肌酐才会迅速升高。正因为如此，近年来众多学者致力于肾功能损伤早期指标的研究，并取得了一定成果，目前比较公认的指标包括：①肾小管功能指标：尿NAG（N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶）、尿β2-MG（β2微球蛋白）、尿α1-MG（α1微球蛋白）、尿RBP（视黄醇结合蛋白）。②肾小球功能指标：血清胱抑素C、血清β2-MG。

2.1 夜间多尿 夜间多尿症状是OSAHS患者常见的临床表现之一，Hadjuk等[4]对138例OSAHS患者进行了回顾性研究，发现其病理性夜尿症的发生率为47.8%。慈书平等[5]对OSAHS患者78例与年龄、性别和基础疾病相配对的无OSAHS患者75例，进行了昼夜尿量和次数的观察，发现OSAHS患者夜尿次数和夜尿量均高于健康对照组。同时有研究表明[6]，OSAHS患者除夜尿次数、夜尿量明显增多外，还伴有夜尿渗透压降低、尿Na+排泄增加。

OSAHS患者夜间多尿的原因可能为：①肾小管-间质改变，水、钠等重吸收功能下降。肾小管的血液供应不及肾小球丰富，当缺血缺氧发生时，肾小管功能损伤往往先于肾小球，表现为肾小管重吸收和分泌功能下降；②血ANP水平升高，ANP能够通过增加肾小球滤过、肾髓质血流，抑制远曲小管和集合管对水钠的重吸收起到强大的利尿、利钠作用。

2.2 微量蛋白尿 OSAHS患者伴有蛋白尿的现象是十分常见，国外报道其发生率为64%，国内为20% 66%[7]。Casseriy等[8]报道OSAHS患者中很少发现肾病范围的蛋白尿，且早期多为功能性、可逆性，随OSAHS的治疗好转减少甚至消失。原因可能为：①肾小球“高滤过”状态。Kinebuchi等[9]发现OSAHS患者早期GFR正常，肾血流量降低，而FF（滤过分数）升高。随着肾血流量进一步减少，GFR降低，而FF进一步升高，肾小球处于高率状态。OSAHS患者通过ANP分泌增加和激活RASS两种途径收缩出球小动脉、扩张入球小动脉，使肾小球处于高滤过状态。当肾小球处于高滤状态时，原本不能被肾小球滤过的大分子蛋白“漏出”，产生蛋白尿。②OSAHS患者反复呼吸暂停致低氧、高碳酸血症，使肺动脉压、右心房压、中心静脉压、肾静脉压、和肾小球毛细血管静水压依次升高，引发肾小球基底膜结构发生可逆性改变，蛋白基底膜滤出，产生蛋白尿。

2.3 肾小球滤过率轻度下降 肾小球滤过是代谢产物排泄的主要形式。GFR主要取决于滤过系数(包括滤过膜的面积和通透性)以及有效滤过压 (有效滤过压＝肾小球内毛细血管压-肾小囊内压-血浆胶体渗透压)。但有效滤过压并非固定不变，随着滤过液的不断生成，血浆胶体渗透压不断升高，有效滤过压随之下降，并最终达到滤过平衡。肾血浆流量对 GFR产生很大影响，主要是影响滤过平衡的位置。如果肾血浆流量减少，肾小球毛细血管内血浆胶体渗透压的上升速度加快，滤过平衡靠近出球小动脉端，GFR将减少。但在肾血流量减少早期，肾小球会通过“高滤过”作为代偿，使GFR维持在正常范围，甚至轻度升高。肾小球长期超负荷工作的结果是肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化，此时肾小球滤过功能已有不同程度下降，进一步发展可以出现肾病综合征和肾功能衰竭[10]。

研究发现，在肾小球滤过功能下降早期，血清肌酐、尿素氮可维持在正常范围，GFR也可正常。但血β2-MG、血胱抑素C可以较早的反映肾小球功能的下降。β2-MG是一种分子量为11 800的小分子蛋白质，广泛存在于各种体液中，在正常人体内生成和释放速度恒定，能自由通过肾小球滤过，滤过的β2-MG约99.9%由近曲小管细胞重吸收和代谢分解，当肾小球滤过功能下降时血β2-MG升高，故血β2-MG可作为评价肾小球滤过功能的理想指标。近期国内有学者对OSAHS患者血清β2-MG水平进行了研究，所有的研究对象血肌酐、尿素氮、GFR均在正常范围。发现，与健康对照组相比轻、中度OSAHS组血清β2-MG含量无显著性差异,重度OSAHS组血β2-MG含量明显升高[11]。提示当发生肾小球滤过功能下降时，血β2-MG的升高早于血肌酐和尿素氮的升高，早于GFR的下降。

胱抑素C在组织中产生的速度恒定，由于其分子量小，在生理pH环境中带正电荷，因此能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎完全被重吸收和降解，不再重新回到循环中。同时肾小管也不分泌胱抑素C，并且胱抑素C的浓度不受炎症、恶性肿瘤、肌肉、性别以及感染等的影响。因此血清中的胱抑素C的浓度就由肾小球滤过率决定，也就成为反映肾小球滤过功能非常灵敏的标志物。罗国仕等[12]对OSAHS患者胱抑素C水平进行了研究，发现尽管OSAHS组血肌酐、尿素氮都在正常范围，而血胱抑素C水平较健康对照组却有明显升高。此外，还发现重度组血清胱抑素C较轻、中度组升高。此研究结果与国外Canales、Kato等[13-14]的研究结论一致。由此推测在肾小球滤过功能下降早期，胱抑素C的灵敏度高于β2-MG。分析其原因可能为：①两种蛋白分子量都较小，在生理pH中都带正电荷，因此可自由通过肾小球。在近曲小管β2-MG几乎全部被重吸收和分解，而胱抑素C则几乎完全降解，不再回到循环中。②胱抑素C较β2-MG分子量大，在肾小球滤过功能下降早期滤过减少，而分子量相对小的β2-MG影响却不大。

2.4 肾小管重吸收和分泌功能下降 OSAHS患者存在肾小管功能的损伤已被许多学者证实。近年来普遍被大家认同的能够早期反映肾小管功能下降的指标包括尿β2-MG、尿α1-MG、尿RBP，而尿NAG则是肾小管细胞早期损伤的灵敏指标。

2.4.1 尿酶升高 NAG是一种高分子量（40000μ）的溶酶体酶，广泛存在于机体各组织细胞内。因其分子量大、在血浆中半衰期仅为5 min，正常情况下不能通过肾小球滤过，平时尿中仅有少量的NAG，由肾小管上皮细胞在胞吐时漏出。NAG在肾近曲小管中含量最多，当近端小管细胞受损时，大量NAG被释放，进入肾小管腔，使尿NAG升高，因此尿NAG可作为反映肾小管损害的敏感且特异的指标[15-16]。近期研究发现，NAG在肾功能早期损伤的敏感度、特异性、准确性分别为96.9%、90.2%、91.6%[17]，通过对比发现，在发生早期肾损害时，敏感度尿NAG＞尿β2-MG＞尿α1-MG[18]。但目前国内外OSAHS患者尿NAG的报道很少，尚未检索到OSAHS患者尿α1-MG的相关研究报道。

2.4.2 尿特种蛋白升高 ①尿β2-MG：正常情况下β2-MG在近曲小管几乎完全被重吸收，仅有0.1%随尿液排出体外，当肾小管重吸收功能下降时尿β2-MG可迅速升高。罗国仕等研究发现虽然OSAHS患者血β2-MG与健康对照组无明显差异，但尿β2-MG却明显高于对照组，并且轻、中、重三组OSAHS患者存在明显组间差异[12]；提示OSAHS患者存在早期肾小管功能的下降，且用尿β2-MG反映OSAHS肾小管功能敏感性佳。②尿α1-MG：α1-MG是由人体肝脏和淋巴细胞合成的一种糖蛋白，其分子量约为23000μ。血液中的α1-MG以两种方式存在，即游离的α1-MG和与IgA结合的α1-MG。游离的α1-MG可自由通过肾小球，约99%被肾小管重吸收和代谢。当肾小管重吸收功能受损时，其排出量增加[19]。由于α1-MG在尿中不受酸碱度和尿路感染的影响，因此较尿β2-MG稳定，但敏感性不及尿β2-MG[18]。③尿RBP：尿RBP是一种低分子量的亲脂载体蛋白（相对分子质量为21000），广泛分布在人体血清、脑脊液、尿液中。RBP本身具有很好的稳定性，在体内的含量相对恒定，一般情况下，正常人尿中RBP的含量很少。当肾小管的重吸收功能受损时，尿RBP含量明显升高，可作为评价肾小管重吸收功能的又一敏感指标[20-21]。近期研究证实，尿RBP升高出现在明显蛋白尿出现以前，并且与尿α1-MG有良好的相关性[22]。

以上三种蛋白因其分子量小，在肾小球滤过功能下降早期影响较小，血清中升高不明显。但三种小分子蛋白都可经小管重吸收，当肾小管重吸收和分泌功能受损时，他们在尿中明显升高，可作为肾小管功能下降的灵敏指标。此外，吴伟岚等[23]在研究尿NAG、尿α1-MG与肾小管间质病理变化关系时发现联合检测尿NAG和尿α1-MG较单一指标阳性更高，联合检测尿NAG和尿α1-MG可动态观察肾小管间质病变过程。

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2011-09-13