转化液水分在青霉素钠无菌原粉共沸过程中对收率及质量的影响

董红

（哈药集团制药总厂 黑龙江 哈尔滨 150086）

青霉素钠是抗生素无菌制剂中应用较广的抗生素，其突出的特点是毒性小，但青霉素钠无菌制剂在生产时，需用青霉素工业钾盐经转化成为青霉素钠水溶液与丁醇混合液即转化液，经除菌过滤后再减压蒸馏后得到的。转化液是很不稳定的，遇酸、碱或加热都易分解而失去活性：青霉素钠在水溶液状态下容易水解，并且其分子从新排列，形成聚合物，有时在很温和的条件下，也形成聚合物；分子中最不稳定的部分是β—内酰胺环，而其抗菌能力是由β—内酰胺环决定的，而青霉素钠的降解产物几乎都不具有活性，因此，在青霉素的提炼工艺中，应最大限度地避免降解，减少聚合物的产生。

现在我们采用的转化设备为阳离子树脂交换柱，由于其转化步骤较多，水洗、混合丁醇过程较复杂，需操作人员随时检验转化过程参数，人为操作因素对转化液水分影响较大，经常在15~35%之间波动。但转化液水分过低，则会使转化液直接析出少量结晶体，无法进行除菌过滤，就无法进行下一步提纯；转化液水分过高，则严重影响转化液的共沸结晶，造成共沸周期延长，共沸饱和温度升高，极易产生聚合物，收率和质量均受到很大程度的影响。为此我们在控制转化液水分方面做了大量改进，把转化液水分严格控制在18~24%之间，仅此一项，共沸由原来的6.5小时左右缩短为现在的4.5小时左右，共沸饱和温度由原来的51℃降到了现在的45℃，收率提高了1.5%，聚合物合格率达到了100%，质量得到明显的提高，成本有所下降，创造了良好的经济效益。

控制转化液水分措施：

从生产实际出发，我们采取了如下措施：

1）对所有的储罐及承接罐从新计量，增加称重仪器，对各罐的料液使用情况做到准确的在线监测。

2）固定投料量、工艺用水、丁醇使用量，严格控制转化前溶解液的物料配比。

3）控制转化速率，提高检测频率，在保证完全转型的前提下，以尽快速度完成转化。

4）控制好转化结尾时丁醇顶洗量、工艺用水顶洗量。

转化液水分控制后产生的效益

从以上数据对比证明：我们对转化液水分控制后，收效显著。

依据生产统计其经济效益十分可观：

转化液水分控制前，去除结晶析出批号：

按每月116200十亿计算

月平均收率：90.5%，月产钠盐：116200×90.5%÷1.603= 65602.6kg

年产钠盐：65602.6×12=787231.2kg

转化液水分控制后：

按月平均收率：92.3%，月产钠盐：116200×92.3%÷1.603= 66907.4kg

年产钠盐：66907.4×12=802888.8kg

平均每月增产钠盐：1304.8kg

年增产钠盐：1304.8kg×12=15657.6kg（折合25099.13十亿）

按每100元/十亿计算。年增效益：25099.13十亿×100元/十亿=251万元

总结分析：

通过对转化液水分控制，使钠盐共沸结晶周期缩短2小时，收率提高了近2%，降低了生产成本，增产增效。同时由于转化液水分的降低，使共沸结晶速度加快，从而避免了青霉素在高温条件下所产生的不稳定因素。自转化液水分控制以来，聚合物已从不合格的边缘达到完全合格，青霉素钾盐生产一次合格率达到100%，出口合格率达到99%。

结论：

在提纯的钠盐共沸结晶过程中，转化液水分控制（底限控制）是降低共沸结晶温度，缩短共沸结晶周期及提高产品质量的最有效途径。