眼镜蛇神经毒素是一种新型镇痛药

疼痛是多种疾病引起的常见临床症状，缓解疼痛是患者求医问药的主要目的。临床上常用的镇痛药主要为阿片类强效镇痛药和解热镇痛抗炎药。前者以吗啡为代表，是强镇痛药，后者以阿司匹林为代表，是弱镇痛药。阿片类镇痛药是麻醉性镇痛药，临床限于急性锐痛的短期止痛，如外科手术中和术后止痛、骨折和急性内脏绞痛，也用于一些终末期病人无法治疗的顽固性疼痛，如晚期癌症的剧烈疼痛。这类药物的特点是起效快，镇痛作用强。缺点是有成瘾性，快速耐受性（即几次用药后疗效逐渐降低），引起便秘和呼吸抑制等严重不良发应。解热镇痛药具有抗炎，退热和镇痛作用，临床用途较广。作为镇痛药主要用于慢性疼痛。这类药物的特点是镇痛作用温和，无成瘾性。缺点是镇痛作用强度不够，有比较严重的消化道不良反应，个别药物有心血管方面的副作用、肝脏毒性或过敏反应。慢性疼痛是一个困扰众多病人的共同临床症状之一，影响生活质量和工作，美国每年用于慢性疼痛的医药费用高达260亿美元，目前缺乏作用强但不成瘾， 可长期安全服用的镇痛药。

眼镜蛇毒的镇痛作用已经被发现多年并用于临床，眼镜蛇毒的镇痛作用的研究主要集中在泰国眼镜蛇和中华眼镜蛇。眼镜蛇毒中的α-neurotoxin神经毒素是蛇毒主要的毒性成份，也是镇痛的主要活性成份。泰国眼镜蛇含有的cobratoxin是长链神经毒素，由71个氨基酸组成，有5个二硫键，中华眼镜蛇含有的cobrotoxin）是短链神经毒素，由62个氨基酸组成，有4个二硫键。这些二硫键被认为是维持活性所必需的。我国昆明动物所早年从中华眼镜蛇分离出短链神经毒素cobrotoxin，并制成镇痛药克痛宁，后又研制出复方制剂复方克痛宁（含中华眼镜蛇神经毒素、曲马多和布洛芬）。后者目前临床用于癌症等引起的疼痛取得较好的效果。现在临床应用的还有中华眼镜蛇α-neurotoxin制成的科博肽注射液，用于镇痛。但是注射给药的局部反应可能比较明显，安全范围比较小。眼镜蛇神经毒素的镇痛作用的特点是起效慢、维持时间长，没有耐受性，没有成瘾性，副作用很少。

眼镜蛇神经毒素传统上被认为是作用在α-7尼古丁受体（α-7 nAchR）上，是一个α-7 nAchR拮抗剂，但是神经毒素的药理作用是否都与阻断这一受体有关缺乏详实的实验研究。秦正红实验室对眼镜蛇神经毒素镇痛作用进行了全面研究，发现了它的新的作用机制和新的应用。在他们的研究中发现无论是长链还是短链神经毒素，镇痛作用不能被阿片受体拮抗剂纳洛酮阻断，但可以被非选择性胆碱能受体阻断剂阿托品阻断，提示胆碱能而非阿片系统与神经毒素的镇痛作用有关。这一结论在疼痛电生理研究中也被证实。他们的研究还证明脊髓前角神经元、中央导水管周围灰质、中缝核是神经毒素发挥镇痛作用的中枢部位。进一步的实验显示神经毒素通过胆碱能M3/M4受体调节脊髓前角中间神经元的慢钙通道，这一通道被认为在痛觉传导中有重要作用。神经毒素对慢钙离子通道的调节作用是通过激动M3/M4受体后信号机制实现的，神经毒素对钠通道没有影响。这些作用机制的发现为阐明神经毒素的镇痛作用以及新型镇痛药的开发提供了新的思路。在他们最近发表的研究报告中，发现眼镜蛇长链神经毒素（cobratoxin）能有效抑制甲醛诱导的炎性疼痛反应，这一作用不被纳洛酮阻断，但能被M和N受体阻断剂阻断，说明神经毒素具有抗炎和抑制炎性疼痛的作用，这些作用都与激动胆碱能的M和N受体均有关系，但以M型受体为主。炎症尤其是非感染性反应参与了很多病例过程包括慢性疼痛，神经毒素的抗炎和抑制炎性疼痛无疑为蛇毒在镇痛领域的应用和新药开发开辟了新的方向。这个实验室后继的研究在蛇毒的免疫调节、抗炎、蛇毒的新镇痛药和新剂型研究方面将有更大的突破，期待为临床提供作用强度介于阿片类和解热镇痛药之间安全有效的镇痛新药。

这项研究的题目是：Involvement of cholinergic system in suppression of formalin-induced inflammatory pain by cobratoxin.

作者：史高娜，刘艳丽，林海鸣，杨世林，冯育林，Paul Reid, 秦正红

联系人：秦正红，苏州大学药理学教授、博导。电话：0512－6588－2071；email: qinzhenhong@suda.edu.cn.