晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

刘友如，姜丽岩（上海交通大学医学院附属胸科医院肺内科，上海200030）

［本文编辑］阳凌燕

肺癌（lung cancer）是目前癌症死亡的首要原因，其中80%～85%为非小细胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）。在我国，卫生部2008年公布的数据显示，过去30年间，肺癌死亡率上升465%，成为恶性肿瘤死亡的首要原因［1］。近年来，NSCLC的肿瘤生物学研究取得实质性进展。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitors，EGFR－TKIs）已经成功运用于临床；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（multi－targeted tyrosine kinase inhibitors）临床研究正在世界各地进行。靶向治疗在提高病人生存率、改善生活质量方面有重要的作用。本文就目前NSCLC靶向治疗的重大研究进展做一综述。

1 EGFR－TKIs

EGFR－TKIs能选择性作用于EGFR酪氨酸激酶，通过其分子结构中母核喹唑啉环竞争性抑制酪氨酸激酶催化区域上 Mg－ATP结合位点，阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，抑制肿瘤新生血管形成等，从而起到抗肿瘤的作用。就与EGFR结合的程度来说，EGFR－TKIs分为可逆性和不可逆性两种。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为可逆性TKIs；不可逆性TKIs目前主要是afatinib（BIBW2992）。

1.1 可逆性 EGFR－TKIs 包括 First－SIGNAL、WJTOG3405等在内的多项研究已经证实，EGFR－TKIs一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人，可延长无疾病进展存活期（progression－free survival，PFS）和改善生活质量。OPTIMAL研究［2］是第一次在中国人群中进行的此类研究。该研究比较了165例EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人厄洛替尼对比吉西他滨＋卡铂一线治疗的疗效。结果显示，厄洛替尼组PFS显著延长（13.1个月vs4.6个月，P＜0.000 1）。EURTAC研究［3］比较了厄洛替尼和含铂化疗在EGFR敏感突变的174例晚期NSCLC病人中一线治疗的疗效。中期分析显示，厄洛替尼组PFS显著优于化疗组（9.7个月vs5.2个月，P＜0.000 1）。这两项研究分别在中国人群和高加索人群中证实了EGFR突变依旧是预测一线晚期NSCLC病人EGFR－TKIs治疗获益人群的指标。基于上述研究的结果，欧盟和中国批准了厄洛替尼在EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人一线治疗的适应证。

ATLAS、SATURN研究确定了厄洛替尼在晚期NSCLC维持治疗的作用。INFORM研究［4］评估了一线化疗后获得疾病控制的296例中国晚期NSCLC病人，吉非替尼对比安慰剂维持治疗的疗效。结果吉非替尼组PFS显著延长（4.8个月vs2.6个月，P＜0.000 1）；EGFR突变阳性者尤为显著（16.6个月vs2.7个月，P＜0.000 1）。另一项研究 EORTC 08021／ILCP 01／03［5］在 173 例 晚 期NSCLC病人中，分析了吉非替尼对比安慰剂维持治疗的疗效，结果显示，吉非替尼组PFS显著延长（4.1个月vs2.9个月，P＝0.001 5）。这两项研究在厄洛替尼之后又证实了吉非替尼在一线含铂方案化疗后维持治疗的作用。

BR21、INTEREST、JMEI等研究证实，EGFR－TKIs和培美曲塞对复治的晚期NSCLC病人有良好疗效。但在NSCLC二线治疗中，EGFRTKIs和培美曲塞的疗效比较还不清楚。TITAN研究［6］比较了424例晚期NSCLC病人厄洛替尼和化疗（培美曲塞或多西他塞）二线治疗的疗效，该研究是第一项以总生存期（overall survival，OS）为终点指标，比较厄洛替尼与二线标准化疗疗效的研究，但该研究没有进行人群选择。结果显示，两组PFS和 OS没有显著差异。KCSG－LU08－01研究［7］在不吸烟的135例晚期肺腺癌病人中，比较了吉非替尼和培美曲塞二线治疗的疗效。结果显示，吉非替尼组 PFS 显 著 延 长（9.0 个 月vs3.0 个 月，P＝0.000 6），提示从临床因素选择 EGFR－TKIs二线治疗优势人群可以带来获益。埃克替尼是中国自主研发的另一种可逆性EGFR－TKIs。ICOGEN研究［8］比较了399例晚期NSCLC病人在一、二线化疗进展后接受埃克替尼和吉非替尼治疗的疗效。结果显示，埃克替尼组PFS相对长于吉非替尼组（137dvs104d），但毒副反应发生率更低（60.5%vs70.4%，P＝0.04），两组OS相似（504dvs531d）。另外，两组目标响应率（objective response rates，ORR）和PFS在EGFR突变阳性和野生型病人中均差异显著，提示埃克替尼对复治NSCLC病人的疗效与吉非替尼相当，毒性反应方面略有优势。

1.2 不可逆性的EGFR－TKIs 尽管可逆性的EGFR－TKIs疗效显著，但大多数获益病人最终在不到一年的时间里疾病进展。研究发现，继发耐药者EGFR 20外显子T790M的突变占50%。afatinib是EGFR的不可逆性抑制剂，能够不可逆地结合EGFR，较少诱导耐药，同时能克服EGFR T790M突变。LUX－Lung 1研究［9］在585例复治和吉非替尼或厄洛替尼治疗≥12周后失败的病人中比较了afatinib和安慰剂的疗效。结果afatinib组PFS显著延长（3.3个月vs1.1个月，P＜0.000 1），但两组OS无显著差异。LUX－Lung 4［10］是一项有关afatinib克服可逆性EGFR－TKIs治疗后T790M突变，引起获得性耐药的Ⅱ期临床研究，共入组62例病人，主要研究终点是ORR。独立评估ORR为8.2%，≥8周疾病控制率（disease control rate，DCR）为66%，中位PFS为4.4个月；而由研究者评价的ORR达到13%，≥8周DCR为72%。上述研究证实了afatinib对厄洛替尼或吉非替尼治疗后获得性耐药的病人有一定的临床疗效。

1.3 NF－κB信号通路对EGFR－TKIs疗效的影响 伴有EGFR敏感突变的肺腺癌病人通常对EGFR－TKIs药物反应良好，然而疾病缓解持续时间却明显不同。因此，遗传基因修饰的细胞生长信号的强弱可能会对EGFR－TKIs疗效产生影响。细胞生长信号通路的代表之一为核因子－κB（nucleusfactor－κB，NF－κB）信号通路。NF－κB为生长信号的终末分子，在NSCLC病人肿瘤组织中存在过表达和核异位表达现象。EGFR信号通路分子RAS－RAF－MEK－ERK等能够激活作为转录因子的NF－κB的活性，从而进一步发挥生物功能［11］。因此NF－κB信号通路强弱必定影响肿瘤细胞内EGFR信号通路的功能，从而表现出细胞生长增殖对EGFR信号通路的依赖性不同。Bivona等［12］通过siRNA技术抑制 NF－κB表达，结果发现 NF－κB表达受抑制后增强了EGFR敏感突变的细胞系对厄洛替尼的反应性。进一步在52例EGFR敏感突变的肺腺癌病人组织标本中检测NF－κB抑制性蛋白IκB（inhibitor－κB），结果IκB高表达病人（NF－κB信号相对弱势）PFS长于IκB低表达病人（NF－κB信号相对 强 势 ）（P＝0.02）。NF－κB信号通路对EGFR－TKIs疗效的影响，一方面说明细胞信号通路调控的网络性和复杂性，另一个方面也提供了一个靶向治疗的潜在靶点。

1.4 EGFR突变峰度对EGFR－TKIs疗效的影响 目前常用的EGFR基因突变检测方法有直接测序法和扩增受阻突变系统法（amplification refractory mutation system，ARMS）。直接测序法检测灵敏度为20%，ARMS法检测灵敏度为1%。两种检测方法灵敏度的不同导致突变阳性NSCLC组织中检测到的EGFR突变数量的不同，即EGFR突变峰度的不同。Zhou等［13］运用直接测序法和ARMS法同时检测NSCLC组织EGFR突变。100例病人按检测结果分为三组：两种检测方法同时呈阳性的51例病人为EGFR高峰度突变组，ARMS法检测阳性而直接测序法检测阴性的18例病人为EGFR低峰度突变组，两种方法均呈阴性的31例病人为EGFR野生型组。结果显示，EGFR高峰度突变组中位PFS显著优于低峰度突变组（11.3个月vs6.9个月，P＝0.014）；EGFR低峰度突变组优于野生型组（6.9个月vs2.1个月，P＝0.010）。三组ORR分别为62.7%、44.4%和16.1%；三组 OS分别为15.9、10.9和8.7个月。本研究初步从定量角度分析论证EGFR突变峰度对EGFR－TKIs药物疗效的影响，提示临床医师在选择突变检测方法时不仅要注意检测方法的灵敏度，还要注意该检测方法对潜在TKIs治疗疗效的指导作用。

2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（multi－targeted tyrosine kinase inhibitors，M－TKIs）目前主要有索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）和凡德他尼（vandetanib）、motesanib等，通过阻断血管内皮生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体、血小板源性生长因子（platelet－derived growth factor，PDGF）受体、FLT－3、c－KIT 以及相关的酪氨酸激酶，具有抗血管生成和抗肿瘤等多重活性。

2.1 舒尼替尼 苹果酸舒尼替尼是由辉瑞公司开发的口服小分子M－TKI，商品名为索坦，为口服硬明胶胶囊制剂，主要用于治疗胃肠道间质肿瘤（GIST）和晚期肾细胞瘤。Scagliotti等［14］比较了960例经治的晚期NSCLC病人厄洛替尼＋安慰剂与舒尼替尼＋厄洛替尼联合治疗的疗效。结果显示，联合用药与厄洛替尼＋安慰剂组中位PFS分别为3.6个月vs2.0个月（P＝0.002 3），ORR 为10.6%vs6.9%（P＝0.047 1）；但两组中位 OS间未见明显差异（9.0个月vs8.5个月，P＝0.138 8）。

2.2 索拉非尼 甲苯磺酸索拉非尼是由拜耳医药开发的小分子M－TKI，商品名为多吉美，为口服片剂，主要用于晚期原发性肝癌和肾细胞瘤。Scagliotti等［15］比较了926例晚期NSCLC病人索拉菲尼对比安慰剂联合紫杉醇和卡铂一线治疗的疗效，OS为研究的主要终点。结果显示，总有效率、PFS和 OS两组均无显著差异：27.4%vs24.0%（P＝0.101 5），4.6个月vs5.4个月（P＝0.433）和10.7个月vs10.6个月（P＝0.915）。对于鳞癌病人，索拉非尼组的死亡风险反而明显增加（中位OS为8.9月对比安慰剂组13.6个月）；而对于非鳞癌病人，两组的中位OS分别为11.5个月和10.3个月，提示鳞癌病人可能并不适合用索拉非尼治疗。

2.3 凡德他尼 凡德他尼是由阿斯利康公司研发的口服小分子TKI片剂，主要用于成年晚期甲状腺髓样癌病人的治疗。最新的Ⅲ期临床研究ZEPHYR［16］纳入了 924 例既往接受 EGFR－TKIs和化疗的晚期NSCLC病人，按2∶1比例接受凡德他尼300mg／d（n＝617）或安慰剂（n＝307）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒副反应发生。研究以OS为评估终点。结果显示，尽管凡德他尼组病人在PFS和ORR方面优于安慰剂组病人（P＜0.05），但两组 OS未见明显差异（8.5个月vs7.8个月，P＝0.527）。

2.4 Motesanib Motesanib是由安进公司与武田制药旗下Millennium公司联合开发的一种新型的口服小分子 M－TKI药物。Ⅲ期临床研究MONET1［17］比较了1 090例晚期非鳞型NSCLC病人，应用motesanib对比安慰剂联合紫杉醇＋顺铂治疗的疗效，OS是研究的主要终点。结果显示，两组OS无显著差异。

上述多项研究表明，对于晚期NSCLC病人，多靶点药物单用或联合用药可使PFS有所延长，病人的症状有所改善，但未能取得OS的获益。提示在多靶点治疗中，要进一步寻找优势人群，寻找能够预测疗效的生物标记分子。

3 棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule－associated protein－like 4－anaplastic lymphoma kinase，EML4－ALK）融合基因

EML4－ALK融合基因存在于5%～7%的NSCLC病人中，它是肺癌靶向治疗研究的又一重大进展。Crizotinib是辉瑞公司开发的小分子ALK／c－MET抑制剂，初步临床研究［18］显示，它对EML4－ALK阳性的晚期NSCLC病人的ORR为57%。Shaw 等［19］对 82 例 EML4－ALK 阳 性NSCLC病人生存情况的进一步分析显示，接受crizotinib治疗的病人，其1年OS率、2年OS率分别为74%、54%。亚组分析示性别、种族（亚裔vs非亚裔）、吸烟史、年龄（＞60岁或＜60岁）等对OS没有显著影响。接受crizotinib二线／三线治疗的30例病人的生存率显著高于23例对照者（P＝0.004）。基于明确的治疗靶点和crizotinibⅠ期、Ⅱ期临床研究良好的疗效和安全性，FDA现已批准crizotinib在表达ALK基因（FISH阳性）的、局部晚期或转移性NSCLC病人的适应证，同时Ⅲ期临床研究也正在进行。

4 MET基因

MET基因扩增是导致NSCLC病人EGFR－TKIs继发耐药的重要因素，通过激活HER3－PI3K／AKT途径导致耐药。MET扩增在EGFR－TKIs继发耐药中约占20%。以MET为靶点的治疗可能成为克服EGFR继发耐药的一种选择，而且联用MET和EGFR抑制剂有协同抗肿瘤作用。MetMab是MET受体的单克隆抗体。Ⅱ期临床研究OAM4558g［20］旨在评估厄洛替尼联合MetMab在晚期NSCLC病人二、三线治疗中是否较厄洛替尼单药治疗带来进一步的生存获益。该研究共有128名病人入组，50%以上肿瘤细胞IHC染色强度为中至强度定义为MET阳性。结果显示，两组病人的中位PFS和OS均无显著差异。但进一步分析显示，MET阳性者联合治疗组PFS和OS显著改善（2.9个月vs1.5个月，P＝0.04，12.6个月vs3.8个月，P＝0.002），且该获益与EGFR突变和K－RAS突变状态无关。另外，在FISH－／IHC＋的病人中也观察到临床获益，表明MET免疫组化分析可能是Met－Mab更敏感的获益因素。

5 K－RAS

K－RAS是EGFR信号通路的下游信号分子，K－RAS突变在NSCLC中占20%～30%，突变病人EGFR－TKIs治疗预后欠佳，被认为与 EGFR－TKIs原发耐药有关。BATTLE研究［21］入组255名难治性NSCLC病人，研究的主要终点是8周DCR。先分析病人的生物标记物特征，然后将病人随机分入4个治疗组：厄洛替尼组、凡德他尼组、厄洛替尼联合贝沙罗汀组、索拉非尼组。结果显示，索拉非尼组8周的DCR在K－RAS突变的病人和整体人群中分别为79%和46%，显示索拉非尼在K－RAS突变的难治性NSCLC病人中有一定疗效。

6 其他靶点

6.1 热休克蛋白90（heat－shock protein 90，HSP90） HSP90及其相关蛋白参与肿瘤细胞的发生、生长和增殖等过程，在NSCLC发生、发展过程中发挥着重要作用。既往研究显示，HSP90抑制剂在晚期NSCLC治疗中有一定疗效。Ganetespib（STA－9090）是第二代 HSP90抑制剂，一项Ⅱ期临床研究［22］旨在评价其对经治的晚期NSCLC病人的疗效，研究依据病人EGFR和K－RAS突变状态进行分组。初步结果显示，ganetespib对EGFR和K－RAS双野生型病人显示出较好的临床疗效，23例病人中1例出现持久的局部应答，7例疾病稳定达4个月以上。

6.2 Toll样受体2（toll－like receptor 2，TLR2） TLR2在人体免疫系统调节中起重要作用，TLR的活化能进一步激活机体的天然免疫和获得性免疫。肿瘤病人通常存在免疫功能异常，通过激活免疫受体信号通路TLR可对恶性肿瘤防控起积极作用。TLR2受体激动剂mycobacterium w（Cadi－05）是非特异性免疫调节剂，与多种化疗药物合用具有协同效应。一项Ⅱ期临床研究［23］旨在评价Cadi－05与紫杉醇、顺铂联用在晚期NSCLC治疗中的疗效。221名初治病人随机接受紫杉醇＋顺铂＋Cadi－05联合化疗（109例）或紫杉醇＋顺铂化疗（112例）。结果两组应答率（response rate，RR）分别为47%和36%，其中第一组3例病人完全有效。生存分析显示，联用Cadi－05中位PFS显著延长（253dvs157d，P＝0.044 6），中位总存活时间显著延长（295dvs236d，P＝0.003 4），毒副反应两组间无显著差异。该研究为免疫调节剂与化疗药物联合治疗晚期NSCLC打开一扇希望之门。

7 展 望

近年来肺癌发病率和死亡率不断上升，虽然影像学和气管内镜等多项检查水平得到了明显提高，然而大多数病人确诊时已属晚期，丧失了手术根治的机会。传统放疗、化疗疗效目前已达到平台，且毒副反应较大，治疗过程中病人生活质量受到明显影响。靶向药物以其良好的疗效和较轻的毒副作用，在晚期NSCLC的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。

EGFR信号通路的成功研究展示了部分NSCLC发生、发展的机制，也引导了吉非替尼和厄洛替尼等TKI药物的成功研制和临床应用。然而，不但目前大多NSCLC的具体信号通路仍不能明确，而且由于细胞信息传导的网络化，不同信号通路之间的相互影响也仅窥见一斑。寻找更加关键、更加特异的靶点分子，在此基础上开发、研制新的靶向药物，必将成为未来肺癌生物学治疗的研究热点。

分子靶向药物的出现及其预测因子的发现开创了肺癌治疗的新模式。个体化治疗已经发展到依据病人肿瘤不同的分子生物学异常，选用特异的靶向药物。在晚期NSCLC治疗中，对肿瘤分子生物学特征进行鉴定和分类，根据不同靶点选择不同药物，有的放矢，可以使“优势人群”真正获益，同时避免不必要的“陪治”现象，从而提高整体病人的疗效，节约医疗资源。

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