标准治疗提高ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者的预后：附76例报告

陈勇 杨蕴 王春萌 师英强

1. 天津医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤科，天津 300060；2. 复旦大学附属肿瘤医院胃及软组织外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

*: 现就职于复旦大学附属肿瘤医院胃及软组织外科。

滑膜肉瘤是组织学高度分化的软组织肿瘤，占软组织肿瘤的10%～20%［1］，好发于青年下肢关节，预后较差［2］。滑膜肉瘤有两种组织学亚型：双相和单相。其有特征性的基因移位(X; 18;p11; q11)，形成SYT-SSX融合基因。多项研究已证实与滑膜肉瘤生存相关的预后因素包括年龄、肿块大小、组织学分级［3］、边界和有丝分裂象、美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期［4］、组织学亚型、p53过度表达和SYT-SSX融合类型［1，5］。放化疗对滑膜肉瘤预后有积极影响［6-8］，但对于ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤，其治疗仍无固定模式［9］。

美国国家综合肿瘤网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建议应用多种方法治疗ⅡB、Ⅲ期肿瘤［10］，包括：①单独手术；②手术后联合放疗，加用或不加用化疗；③新辅助化疗，然后手术和辅助化疗；④新辅助化疗，然后手术和放疗；⑤新辅助化疗、放疗后联合手术治疗。目前尚无循证医学证据证实哪种治疗方法效果最好，不同分期和亚型的治疗效果是否不同也鲜见报道。最近的研究证实，肿瘤直径≥5 cm的原发肢体滑膜肉瘤，远处转移发生率超过53%，5年肿瘤相关的病死率为37%［8］。对于软组织肉瘤化疗缺乏Ⅰ级水平的证据，但有报道认为对于高度恶性肿瘤，系统化疗可改善疾病生存和无转移生存［11-12］。放疗对于降低软组织肉瘤的局部复发也是一种有效的治疗方法［13］，NCCN建议对于高度恶性或切缘不满意的病变，放疗是重要的治疗方法。因此对于高风险的滑膜肉瘤，我们将接受化疗、放疗和手术三者结合的治疗为标准治疗(standard treatment，ST)，其他的治疗方法为非标准治疗(non-standard treatment，NST)，包括：①单纯手术；②术后辅助化疗，不联合放疗；③术后辅助放疗，不联合化疗。本研究的目的主要是观察治疗方式对于疾病特异性生存(disease specific survival，DSS)，局部无复发生存(local recurrence free survival，LRFS)和无转移生存(distant recurrence free survival，DRFS)的影响。分析标准治疗是否对ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者有益。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析天津医科大学附属肿瘤医院1993—2008年经术后病理诊断确诊，且符合AJCC 2010年软组织肿瘤分期为ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤76例，其中男性36例(47%)，女性40例(53%)；中位年龄为32岁(12～73岁)。肿瘤发生在肢体52例(68%)，发生在躯干24例(32%)。镜下切缘52例(68%)为阴性，24例(32%)为阳性。ST组患者肿瘤直径平均为7.8 cm(5～25 cm)，组织学亚型单相29例，双相16例；NST组患者肿瘤直径平均为7.5 cm(5～23 cm)，组织学亚型单相20例，双相11例(表1)。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术治疗

所有患者均接受根治性手术治疗，其中70例(92%)接受保肢手术并切除原发病变，6例(8%)接受截肢手术。术前评价肿瘤可切除者行保肢手术，不具备保肢指征者行截肢手术。切除范围为肿瘤整块组织连同周围至少1 cm正常组织或相当厚度致密筋膜组织(包括血管外膜、神经束膜、骨膜等)，软组织缺损较大者行皮瓣修复术。

1.2.2 化疗及新辅助化疗

化疗依据NCCN 2011年软组织肉瘤有关ⅡB、Ⅲ期的指南。当肿瘤累及神经血管束或出现压迫症状时，给予诱导性治疗；诱导治疗后，再次评估病变以重新对肿瘤分期，判定诱导治疗有效性。诱导治疗方法包括：在剂量为20～40 Gy(平均为30 Gy)的放疗后，给予静脉MAID方案(α-巯乙基磺酸钠、多柔比星60 mg/m2，连续2 d用药；异环磷酰胺10 g/m2，连续5 d；达卡巴嗪250 mg/m2，连续5 d)或相同剂量强度AIM方案(多柔比星、异环磷酰胺，α-巯乙基磺酸钠)，均为3～4周为1个周期，共2～4个周期。若疾病出现进展，术后化疗改为大剂量异环磷酰胺(15 g/m2，连续5 d)。当患者在诱导治疗后不具备保肢指征时进行截肢。

表1 临床、病理、治疗各参数之间的相关性Tab.1 Correlation between clinical, pathological and treatment parameters

1.2.3 放疗

肿瘤累及神经血管束，预计无法获得满意切缘或切除后预计功能损毁严重时给予术前放疗，术前放疗剂量为20～40 Gy，平均为30 Gy，分割剂量为每次200 cGy，共10～20次，视患者耐受及接受程度，以及肿瘤的反应而定。术后放疗在术后3个月内完成，对于术前放疗者，术后追加放疗，术前未放疗者常规外照射放疗，总剂量为65 Gy。

1.3 随访

患者的随访时间为6～176个月，中位随访时间为68个月。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件进行统计学分析，统计变量为诊断时患者年龄、性别、肿瘤大小、组织学亚型、组织学分级、切缘状态、放疗和化疗。对于DSS、LRFS和DRFS行单变量和多变量分析。生存曲线通过Kaplan-Meier方法进行计算，并通过Log-rank检验进行比较。多变量分析以Cox回归比例模型为依据，以鉴定与预后相关的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DSS

ST组患者5年和10年的DSS分别为71%和53%，而NST组分别为41%和37%，差异有统计学意义(P<0.05)。多变量分析显示，年龄<35岁、R0/R1切除、化疗及ST是DDS的独立预后因素(表2)。

2.2 LRFS

ST组患者的5年和10年的LRFS为84%和67%，而NST患者分别为63%和49%。ST组显著高于NST组(P<0.05)。ST组出现转移的时间平均为19个月，NST组平均为6个月(P<0.01)。在多变量分析结果显示，放疗、R0/R1切除及ST是降低局部复发的独立预后因素(表3)。

表2 DSS的单因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis for DSS

表3 LRFS的各种因素的单变量和多变量分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis for LRFS

2.3 DRFS

ST组患者5年和10年的DRFS分别为62%和35%，而NST组分别为33%和24%，ST组显著高于NST组(P<0.01)。多变量分析显示，患者年龄<35岁、R0/R1切除及ST是DRFS的独立预后因素(表4)。

表4 DRFS的各种因素的单变量和多变量分析Tab.4 Univariate and multivariate analysis for DRFS

3 讨 论

从20世纪90年代早期开始，肉瘤的治疗已形成包括手术、放化疗和免疫治疗等的综合治疗模式［13］，但是手术仍为治疗软组织肉瘤的主要方法［10］。软组织肉瘤发病率低，其中滑膜肉瘤发病率更低，且由于存在不同分期和亚型，以及年代的不同可能导致数据难以一致，使得在某一机构对某一种类型肉瘤进行治疗分析很难获得满意的样本量［14］。

本研究在进行了中位68个月的随访后，ST组的患者DSS和DRFS比Nedea's等［12］报告的数据高。ST组患者DSS提高可能与滑膜肉瘤对化疗敏感有关。对于局部复发，放疗的重要性已经阐明，ST患者全部接受辅助放疗，NST组仅16例接受术后放疗。多位研究者报道，组织学边界和放疗是LRFS的独立预后因素［1，7-8，13］。我们曾对76例患者建议放疗，但NST组有15例患者拒绝放疗。结果显示，5年后ST组的LRFS显著高于NST组(84% vs 63%)。这与既往所报道的不论是对于局部控制还是提高生存率，放疗在治疗软组织肉瘤中的重要性是一致的［13，15］。因此目前NCCN指南建议对肢体肉瘤行放疗，包括高度恶性病变，低度恶性病变肿瘤直径>5 cm，或阳性切缘［10］。最近的研究还证实，滑膜肉瘤高危患者化疗与DSS和DRFS改善相关［17-18］。

由于本研究为回顾性分析研究，可能存在一定的偏倚。为减小偏倚，应尽量在组间匹配明显影响预后的因素。本研究发现，ST患者的临床和病理特征，包括年龄、肿瘤大小和组织学亚型与NST患者非常相似。作为区域软组织肿瘤治疗中心，每年仅20例ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者前来就诊，对于实施一项临床、组织学和治疗特异性随机试验是困难的。因此，需要国家或国际多中心的合作以积累足够的病例，从而实施前瞻性随机对照研究，并提供最可靠的数据证明治疗的效果。

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