软组织肉瘤内科规范化治疗及其进展

孙元珏 姚阳

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233

软组织肉瘤(soft-tissue sarcomas，STS)是一组源于全身各部位(骨和软骨除外)结缔组织的恶性肿瘤，包括黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管、淋巴管及起源于神经外胚层的神经组织肿瘤。STS发病率大约为(1.28～1.72)/10万，分别占成人和15岁以下儿童全部恶性肿瘤的0.73%～0.81%和6.5%［1］。STS可发生于任何年龄人群，男性略多于女性，50%～60%发生于肢体部位。目前STS有19个组织类型及50个以上的不同亚型［2］，以恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)和多形性未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS)最多见，占25%～35%；其次是脂肪肉瘤(liposarcoma，LPS)，占25%～30%；平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)占12%；滑膜肉瘤(synovialsarcoma，SS)占10%；恶性周围神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)占6%。横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)好发于儿童，SS好发于青年人，LPS和LMS好发于中年人，而老年人则多发生MFH和UPS。STS是具有鲜明异质性的恶性肿瘤，不同病理类型STS的生物学行为和临床转归也各不相同。

1 化疗在综合治疗中的作用

手术虽然是治疗STS最重要的手段，但是单纯手术的局部复发和远处转移率很高，另有10%的患者初诊时已有肺转移，发生转移的患者总生存期大约为8～12个月［3］。因此，如何通过综合治疗提高肿瘤切除率和保肢率、减少局部复发和远处转移、改善晚期患者的生存质量和延长总生存期成为当前STS临床研究的重点。综合治疗并没有一成不变的模式，需要结合肿瘤部位、大小、深度、病理分级、临床分期以及患者本人意愿、体力状况和经济状况等诸多因素综合分析，在规范化治疗的同时实现个体化治疗。

新辅助化疗又称诱导化疗，是指在手术前给予的化疗，包括静脉化疗、选择性局部动脉灌注以及隔离肢体热灌注化疗等方式。通过新辅助化疗可以了解肿瘤的敏感性，防止术后早期转移，通过化疗使局部晚期肿瘤缩小、降期后，可以提高保肢率。目前，尚无中、低危STS患者新辅助化疗获益的依据。因此，美国国家癌症综合网络(National Comprehansive Cancer Network，NCCN)STS临床实践指南(V.2.2012)不常规推荐新辅助化疗。目前临床上新辅助化疗主要用于：①病理分级高、生长速度快、或化疗相对敏感的STS；②术后局部复发者；③肿瘤体积较大、位置较深、侵及周围组织和邻近关节，预计术后肢体功能不佳或无法Ⅰ期切除患者；④Ⅳ期STS姑息性手术前的患者。

辅助化疗对RMS和尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT)等化疗敏感STS防止术后复发的作用已得到肯定，而辅助化疗对其他STS的价值始终存有争议［4］。美国NCCN STS临床实践指南(V.2.2012)推荐Ⅱ、Ⅲ期STS患者接受辅助化疗(循证医学2B类证据)，而对Ⅰ期患者并不推荐。如果术中发现肿瘤累及周围血管、神经的患者，肿瘤包膜不完整或突破间室以及有多个原发病灶的患者，肿瘤切除不规范或有肿瘤残留的患者，肿瘤局部复发再次手术的患者，以及手术后病理分级较高的STS患者均推荐辅助化疗。

姑息性化疗主要针对确诊时或手术后已出现远处转移的患者，以及局部晚期或复发后无法手术切除的STS患者。进展期STS采用以化疗为主的综合治疗，STS患者一旦出现远处转移，预后极差，中位生存期大多不超过1年［5］。

2 STS主要化疗药物和方案

RMS和ESFT对化疗敏感，其他病理类型STS化疗疗效差异较大，成人转移性STS单药化疗有效率(response rate，RR)约为10%～30%［6-7］，联合化疗RR约为30%～50%。表1是美国NCCN STS临床实践指南(V.2.2012)推荐治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内STS的化疗单药和联合方案，表2是美国NCCN STS临床实践指南推荐治疗RMS的化疗单药和联合方案。

ADM和IFO是治疗进展期STS单药RR＞20%仅有的两个化疗药物，ADM是STS标准的一线化疗药物，ADM+IFO(AI)方案是目前公认的STS一线化疗方案。IFO是治疗SS最重要的药物，大剂量(12～14 g/m2)IFO较常规剂量(8～10 g/m2)疗效更好，但不良反应也更严重，不推荐一线常规使用，也不主张常规与ADM联合应用，但大剂量IFO和AI方案联合化疗对局部晚期、预计化疗后肿瘤缩小可以保肢的患者比较合适。

表1 治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内软组织肉瘤的化疗单药和联合方案Tab.1 Systemic therapy agents and regimens with activity in soft tissue sarcoma(extremity/trunk, head/neck, retroperitoneal, intra-abdominal)

表2 治疗横纹肌肉瘤的化疗单药和联合方案Tab.2 Systemic therapy agents and regimens with activity in rhabdomyosarcoma

3 STS化疗的新进展

STS是一大类异质性非常明显的肿瘤，因此，AI方案也并非是所有STS最佳的一线化疗方案，某些药物在治疗特殊病理类型STS方面已显示出比AI方案更大的优势。

脂质体多柔比星(peylated liposomal doxorubicin，PLD)药代动力学比ADM具有明显的优势，半衰期更长、心脏毒性更小，适用于对标准剂量ADM心脏毒性敏感的患者和合并心脏基础疾病的老年人。目前，PLD已成为艾滋病相关性卡波济肉瘤(acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma，AIDSKS)一线化疗药物，也可用于无法耐受或ABV(ADM+BLM+VCR)、BV(BLM+VCR)方案化疗失败的AIDS-KS患者，对血管肉瘤也是理想的选择。DTIC单药或与GEM联合治疗LMS，尤其是非消化道LMS疗效优于其他STS。GEM+TXT(GT) 方案治疗LMS可能更为理想，不仅优于GEM单药，而且向STS传统一线AI方案发起了挑战。目前，国外部分学者已推荐将GT方案作为子宫平滑肌肉瘤的一、二线及辅助化疗用药，美国骨肿瘤临床实践指南(V.1.2012)已将GT方案推荐作为骨肉瘤(osteosarcoma，OS)、MFH和ESFT的二线化疗方案。紫杉类药物对血管肉瘤疗效突出，2012年美国NCCN指南已将该类药物推荐用于血管肉瘤，对其他STS则不推荐使用［8-9］。2012年美国NCCN指南也推荐VNR用于血管肉瘤以及RMS。TMZ是一种新型口服烷化剂，使用方便，除了被推荐用于治疗普通STS外，其对LMS尤其是妇科LMS也有较高活性［10-12］，美国骨肿瘤临床实践指南(V.1.2012)已推荐TMZ+CPT-11作为ESFT的二线化疗方案。CPT-11目前在ESFT、RMS和AID-KS等STS治疗领域已显示出较强的潜力，CPT-11+VCR和CPT-11+VCR+TMZ联合方案被推荐用于治疗RMS。TPT常用于治疗高度恶性的儿童肿瘤，除了RMS，单药治疗进展期STS疗效并不理想，联合CTX后疗效有所提高，TPT+CTX联合方案被推荐用于治疗RMS以及二线治疗ESFT、OS和MFH。

目前，治疗高危STS公认的一线化疗药物是ADM和IFO，一线药物化疗失败后目前尚无标准的二线治疗。近年在STS治疗领域特别值得一提的新药就是曲贝替定(trabectedin，ET-743)，是一种从加勒比海和地中海海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品，可以与DNA小沟区进行共价键结合，干扰DNA的转录，抑制细胞增殖，对多种常见肿瘤均有活性。欧洲药物评审组织(the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)和美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准其用于治疗卵巢癌、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。欧洲癌症研究与治疗组织软组织与骨肉瘤协作组(European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，EORTC-STBSG)判断一个具有抗肿瘤活性药物的标准是在Ⅱ期临床研究中3个月无进展生存期(progress free survival，PFS)：至少达到39%及6个月PFS至少达到14%，曲贝替定3个月PFS为44.7%，6个月PFS为24.1%～29.0%，远超过EORTC-STBSG的标准，因此，曲贝替定毫无疑问是一种对STS有积极活性的药物。ADM和IFO单药治疗进展期STS的中位总生存期(median overall survival，mOS)分别是12个月和10.2个月，大多数药物单药治疗AI方案化疗失败的STS的mOS是8.1个月，而曲贝替定达到12.1个月，证明曲贝替定与ADM和IFO无交叉耐药，是ADM和IFO治疗失败后理想的二线用药。在一系列Ⅱ期临床研究中，曲贝替定治疗后疗效最突出的STS是LPS、LMS和SS。2007年9月17日，曲贝替定被EMEA正式批准用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败或不适合这些药物治疗的进展期STS患者，主要针对LPS和LMS，尤其是黏液样和圆细胞型LPS。

此外，帕利伐米(palifosfamide，ZIO-201)是一种新型DNA交叉连接复合物，是IFO的非毒性活性代谢物，避免了出血性膀胱炎和中枢神经系统毒性等不良反应，而且与IFO无完全交叉耐药。2008年10月，EMEA孤儿药品委员会和美国FDA分别批准帕利伐米治疗STS的孤儿药资格。2010年美国临床肿瘤学年会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上报道了一项国际多中心Ⅱ期随机对照研究(PICASSO)的结果，该研究将帕利伐米联合ADM与ADM单药一、二线治疗67例转移性或不可切除的STS患者至少6个周期后进行了比较，中位PFS分别为7.8个月和4.4个月，差异有统计学意义(P=0.019)；两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)［13］。CytRx公司产品INNO-206是ADM的共轭化合物，2011年9月被美国FDA罕见病药物开发办公室批准为治疗STS的孤儿药。

4 分子靶向治疗异军突起

肿瘤分子靶向治疗问世已超过10年，靶向治疗药物既可单药也可与化疗联合使用，除个别药物外，近期疗效一般不及化疗，但临床获益率高，不良反应比传统化疗轻，耐受性好，靶向治疗改变了肿瘤治疗的传统模式，把肿瘤视为一种可以控制的慢性疾病，延长了生存期，改善了生活质量。

美国NCCN STS临床实践指南(V.2.2012)已推荐伊马替尼、舒尼替尼作为胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)的一、二线治疗药物，两药治疗失败的患者推荐使用索拉非尼、尼洛替尼和达沙替尼。Regorafenib(BAY 73-4506)是德国拜耳医药保健公司与Onyx制药公司共同研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR2-3、c-KIT、TIE2、PDGFR-β、FGFR1、RET、RAF和p38 MAPK等靶点。2011年ASCO会议报道了1项regorafenib三线治疗进展期GIST的多中心、Ⅱ期临床研究的结果，转移性和(或)不可切除性GIST患者伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后改用regorafenib 160 mg，共34例入组，第1～21天口服，每28 d为1个周期继续治疗，有22例至少治疗了16周(4个周期)，结果显示，部分缓解(partial response，PR)2例、稳定(stable disease，SD)10例，疾病控制率(disease control rate，DCR)为54.5%，1例7周时进展(progression disease，PD)，2例于16周前退出了研究，其余7例在14.9～15.6周时为SD，因此22例中有19例在治疗4个周期结束时没出现PD，KIT外显子11和9突变的患者更加获益，最常见的3级不良反应是高血压(29%)、手足综合征(25%)和低磷血症(14%)，出现2例4级不良反应，其中1例为高尿酸血症，1例形成血栓［14］。

美国NCCN STS临床实践指南(V.2.2012)将索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗推荐用于治疗血管肉瘤；将伊马替尼、索拉非尼推荐用于治疗硬纤维瘤(desmoid tumor)和侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis)；将贝伐珠单抗联合TMZ以及舒尼替尼单药推荐用于治疗孤立性纤维瘤(solitary fibrous tumor，SFT)和血管外皮瘤(hemangiopericytoma)；将舒尼替尼单药推荐用于治疗腺泡状软组织肉瘤(alveolar soft part sarcoma，ASPS)；将伊马替尼推荐用于治疗绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)和恶性腱鞘巨细胞瘤(tenosynovial giant cell tumor，TGCT)；将西罗莫司推荐用于治疗血管周细胞瘤(perivascular epithelioid cell tumor，PEComa)、复发性血管肌脂肪瘤(recurrent angiomyolipoma)和淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)；将伊马替尼和舒尼替尼单药以及伊马替尼联合顺铂、伊马替尼联合西罗莫司推荐用于治疗脊索瘤(chordoma)。

帕唑帕尼是一种新型抗血管生成剂，以VEGFR(VEGFR-1、2、3)、PDGFR、c-Kit为作用靶点，2012年3月20日，美国FDA专家组批准帕唑帕尼用于治疗除脂肪肉瘤以外的进展期STS，美国NCCN STS临床实践指南(V.2.2012)推荐其用于治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内STS［15-16］。克唑替尼则是2012年刚加入美国NCCN指南的新药，被推荐用于治疗淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)易位的炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)［17］。

5 现状与展望

到目前为止，尽管新的化疗和分子靶向治疗的药物不断涌现，但AI方案仍是STS公认的一线化疗方案，部分药物治疗某些特殊病理类型STS的优势已逐渐显露，但仍缺乏高级别循证医学证据的进一步支持。我国STS治疗的规范化与个体化程度与世界先进水平差距还很大，不同地域、不同级别医疗机构的诊治水平参差不齐，导致STS总体疗效不太理想。今后的主要任务是通过各种学术途径逐步带动和提高基层医院的诊治水平，加强各学科之间的相互协作，规范治疗，更新理念，不断推动国内多中心临床研究的开展，提出具有中国特色的诊治指南。

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