不同剂量米非司酮治疗更年期功血疗效的研究

马俊慧

更年期功血是由于更年期妇女卵巢功能逐渐退化，剩余卵泡对于垂体促性腺激素的反应性低下，从而失去正常女性激素的周期性变化出现的不规律阴道出血。临床常见症状为子宫不规则出血，月经周期紊乱，甚至大出血。米非司酮治疗更年期功血报道屡见不鲜，但临床用药剂量及疗程存在较大争异。本文拟讨论小剂量米非司酮治疗更年期功血的疗效及其副作用报告如下。

1 临床资料

1.1 入选病例 2008年7月至2011年11月对我院均经妇科B超检查、诊断性刮宫子宫内膜病理检查、女性内分泌激素检查以及宫腔镜检查确诊。更年期功血患者267例随机分为3组，观察1组90例，观察2组90例，对照组87例。3组年龄、身高、体重、孕产次均无统计学差异。患者知情并同意。

1.2 排除病例 所有病例均行诊断性刮宫，排除内膜恶性病变。①在接受本治疗前1年内接受过其他激素治疗。②服用米非司酮禁忌证。③子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等器质性疾病。④治疗前查肝肾功能异常，血常规除红细胞计数及血红蛋白值低于正常外，白细胞、血小板计数不正常。

1.3 方法 观察1、2组均分别给予米非司酮(浙江仙居制药股份有限公司生产)6.25 mg、12.5 mg口服，1次/d;对照组于月经周期第15天服用甲羟孕酮8 mg，1次/d，连服10日，疗程均为3个月。用药期间每月复诊1次，观察患者月经情况及有无异常子宫出血，同时了解药物副作用:恶心、呕吐、疲乏无力、色素沉着、低血压、痤疮、潮热、盗汗、情绪变化及体重变化等。用药结束后每3个月复诊1次。

1.4 疗效判定 停药后随访6个月。治愈:6个月无月经来潮，无异常阴道出血，贫血症状好转;缓解:月经稀发或恢复正常，月经量较前明显减少，经期缩短;复发:6个月内再次出现月经紊乱，经期延长，贫血症状无明显好转。

2 结果

3组患者症状均得到不同程度缓解，观察1、2组治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察1、2组复发率明显低于对照组(P＜0.05)。观察1、2组之间的治愈率和复发率差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

两观察组患者服药时期间均发生闭经，且无异常出血发生。观察1、2组患者副反应比较差异有统计学意义(P＜0.05)见表2。3组均未发生皮肤色素沉着、肝功能异常、血糖异常。

表1 3组患者临床疗效比较

表23 组患者副反应比较(例，%)

3 讨论

更年期功血是一种雌激素依赖性疾病，米非司酮主要通过降调子宫内膜的雌激素受体和孕激素受体使内膜退化，而达到治疗的目的。研究表明米非司酮对子宫内膜的生长有抑制作用。本文认为不同剂量米非司酮治疗更年期功血疗效相似，但有不同的副作用。

超小剂量(6.25 mg/d)和小剂量(12.5 mg/d)米非司酮用于更年期功血的治疗同样有效，治愈率和复发率无明显差异，而明显优于对照组，说明应用超小剂量米非司酮既可抑制子宫内膜生长，从而诱导闭经，又可预防和减少复发。

米非司酮可导致胃肠道症状，但其副作用明显轻于对照组，本文发现观察2组发生不良反应患者明显高于观察1组。说明随着米非司酮剂量增加，胃肠道反应逐渐增加。但其副作用明显小于应用孕激素者。

米非司酮是应用于临床的一种具有抗糖皮质激素、抗孕激素甾体类药物，其药理功能主要是子宫内膜受体水平的孕激素拮抗剂，与孕酮受体有亲和力，但本身并无孕酮活性，有受体水平拮抗孕酮作用。通过和孕酮受体结合阻断孕激素发挥作用。有资料表明，米非司酮既能作用于下丘脑抑制LHRH分泌而影响FSH、LH分泌，又能直接作用于垂体抑制FSH、LH的释放。米非司酮通过对卵巢的直接和(或)间接作用，使排卵延迟，结合其诱导黄体溶解作用，使体内雌孕激素水平下降[1，2]。米非司酮这种很强的非竞争性抗雌激素作用可阻碍子宫内膜对生理雌激素的正常促分裂效应，最终导致子宫内膜萎缩、闭经，同时，米非司酮影响子宫内膜血管生成功能，导致不规则内膜血管生长调控及退化[3]，有资料显示近绝经期妇女服用米非司酮后可提前闭经[4]。早期米非司酮主要应用于终止早孕、紧急避孕等方面的治疗[5]。随着米非司酮治疗范围的拓宽，因其有促进子宫内膜萎缩的作用，用于治疗子宫肌瘤、子宫腺肌病已有较多报道。

临床应用米非司酮治疗功能失调性子宫出血的药理依据不仅因米非司酮是孕激素受体拮抗剂，通过与孕激素受体结合在受体水平与孕激素相互竞争而发挥其抗孕激素作用，而且在月经周期的不同时间使用米非司酮对女性生殖内分泌的影响是不一样的。卵泡期使用米非司酮，可以抑制卵巢雌激素分泌，抑制黄体生成激素(LH)峰，从而抑制排卵;排卵后使用米非司酮可以抑制子宫内膜的发育和功能;黄体中、晚期米非司酮可以使子宫内膜退行性变和脱落[6]。据此机制米非司酮可应用于月经周期的不同时期发挥作用治疗功能失调性子宫出血。米非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用，可导致女性闭经和更年期妇女绝经[7]，因此，对于严重功能失调性子宫出血的患者，特别是病程长、出血严重已导致患者贫血的病例，采用米非司酮连续周期治疗，不仅能够快速止血，还能使患者在闭经期得以用药物及饮食治疗纠正贫血，从而减少不必要的医疗用血及其带来的输血并发症。此举值得在基层妇科临床治疗中提倡及推广。

目前临床短期或临时性使用米非司酮是比较安全的，只要医师提高识别力，可避免或降低不良反应和并发症的发生率。但长期使用或大剂量使用，可发生抗皮质激素的不良反应，肝功能损害，子宫内膜增殖症。目前研究的情况来看，连续用药3～6个月治疗功能失调性子宫出血时，仅每日用米非司酮50 mg组出现了抗皮质激素的不良反应，其余25 mg或以下剂量组则未观察到此反应。对肝功能的损害，无论在50 mg组或25 mg组均有个别患者出现转氨酶升高，一般在100IU/L以内，均为一过性，停药后可恢复正常，未发现持续性损害。至于子宫内膜增殖症也有极少见的报道。因此，每天用药25 mg或以下剂量连续3～6个月治疗功能失调性子宫出血是比较安全的，即使有不良反应也会在停药后很快恢复，不会对患者造成不良后果。

功能失调性子宫出血的临床发病率日益增高，由于病因复杂，患者对治疗的依从性差异较大，使临床治疗效果不理想，从而造成难治性功能失调性子宫出血的病例有所增加，出血量过多，出血持续时间过长和(或)间隔时间过短，引起患者贫血，继发感染，精神负担，甚至需切除子宫[8]，因而给患者身体和心理上都造成很大痛苦。无排卵性功血常用的内分泌治疗方法有孕激素内膜脱落法、雌激素内膜生长法及内膜萎缩法[9]，但疗效均欠满意，可能出现病情不稳定及复发的情况，特别是顽固性功血更易复发，如采用孕激素止血过程中可能会出现突破性出血，有部分患者仍达不到止血效果，而且长期应用孕激素的安全性也有待确定[10];应用米非司酮进行治疗不仅显效快，疗效好，不良反应小，而且服药方法简单，不会因偶然的药物漏服导致疗程中异常出血，从而提高了患者的依从性，达到良好的临床治疗效果，值得在临床广泛推广应用。

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