甲亢患者口服碳酸锂后甲状腺摄碘率变化的Meta 分析

李琴，李晓宇，刘皋林（上海交通大学附属第一人民医院临床药理室，上海200080）

放射性131Ⅰ治疗甲状腺机能亢进症（以下简称甲亢）具有迅速、简便、安全、疗效明显等特点，目前已经在临床上广泛应用。但放射性131Ⅰ治疗甲亢也有一定的要求，其中甲状腺摄碘能力较低时，放射性131Ⅰ治疗的效果较差，这将导致部分甲亢患者失去这种有力的治疗手段。碳酸锂是一种锂盐，在药品说明书中主要用于治疗躁狂症，但目前国内、外有医师将其用于吸碘率较低的甲亢患者，用来提高这类甲亢患者的吸碘率，提高放射性131Ⅰ治疗的疗效[1]，但其疗效和安全性如何，尚缺乏相关证据的系统评价。本文对甲亢患者口服碳酸锂提高甲状腺摄碘率的疗效和安全性进行系统评价，并结合临床实际，评价碳酸锂在放射性131Ⅰ治疗甲亢中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

由 2位统计员以“lithium carbonate”、“radioactive iodine”、“hyperthyroidism”、“碳酸锂”、“131Ⅰ”、“摄碘率”、“甲亢”等为检索词，检索2000年1月－2011年6月国内、外发表的相关文献。检索数据库包括PubMed、Medline、EMBase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库和中国期刊网和中国生物医学文献数据库等。此外，通过检索会议记录、专题论文集、综述、纳入文献的参考文献，以及近10年的中、英文期刊资料等作为补充。

1.2 纳入/排除标准

研究类型为自身前后对照研究或含有自身前后对照研究的部分。文献的纳入标准：（1）口服碳酸锂后甲状腺摄碘率变化的研究及相关研究；（2）文献记录服药前和服药后甲状腺6、24 h摄碘率等效应指标的观察值。对于符合条件的相关研究，选取服药前、后摄碘率自身对照的研究数据。

文献的排除标准：文章有数据缺失、不清楚或表达方式不符合标准。

1.3 资料提取

制定文献登记表，研究质量评价与信息采集表，查找纳入评价文献的全文。2位统计员采用统一、规范的评价方法独立评价。提取信息包括：作者情况、发表时间、研究对象、研究方法、试验及对照措施、摄碘率、药物相关问题干预措施、结局测量与评价、不良反应情况报告等。如果2位统计员出现意见分歧，通过协商达成一致[2～4]。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网制定的Rev Man 5.1软件作Meta分析[5，6]。连续性变量采用加权均数差值（WMD），并计算其95%置信区间（Confidence interval，CI）。使用χ2检验进行异质性检验（检验水准为α＝0.1）。当检验无异质性（P＞0.1，Ι2＜50%）时，采用固定效应模型进行数据合并分析；如研究间存在异质性（P≤0.1，Ι2≥50%），根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。如果异质性仍存在，但临床上又提示存在同质性，可采用随机效应模型合并分析。若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析[7，8]。

2 结果

2.1 入选文献基本情况及质量评价

经过初步检索，共得到5篇英文文献和35篇中文文献。排除数据缺失、综述等文献，最终纳入5篇中文文献[9～13]，合计135例甲亢患者，没有符合要求的英文文献。文献发表时间为2003－2009年。其中，2篇文献列出了服用碳酸锂后甲状腺2 h摄碘率变化[10，13]，2篇文献列出了甲状腺4 h摄碘率变化[11，12]，4篇文献列出了甲状腺6 h摄碘率变化[10～13]，5篇文献均列出了甲状腺24 h摄碘率变化[9～13]。所有文献均为自身前后对照研究，其中4篇文献给出了明确的t值，5篇均给出了P值范围，详见表1。

表1 5篇入选文献相关的基本资料Tab 1 General data of 5 included literatures

2.2 发表偏倚分析

笔者用倒置漏斗图分析了所收集的自身前后对照试验数据。尽管入选的试验较少，但资料分布基本对称，未见显著偏倚，详见图1。

图1 倒置漏斗图Fig 1 Inverted funnel plot

2.3 Meta分析结果

2.3.1 口服碳酸锂对甲状腺2 h摄碘率的影响 共纳入2篇文献，异质性检验结果显示，P＝0.6，Ι2＝0%，故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。结果，WMD＝－13.38，95%CI（－14.90，－11.85），P＜0.000 01，说明口服碳酸锂能增加甲状腺2 h摄碘率。

2.3.2 口服碳酸锂对甲状腺4 h摄碘率的影响 共纳入2篇文献，异质性检验结果显示，P＝0.02，Ι2＝81%，说明各研究结果间存在异质性。各研究入组的患者中可能影响摄碘率的因素都控制得较好，临床提示存在同质性，故采用随机效应模型进行合并分析，详见图3。结果，WMD＝－16.74，95%CI（－26.58，－6.90），P＝0.000 9，说明口服碳酸锂能显著增加甲状腺4 h摄碘率。

图2 碳酸锂对甲状腺2 h摄碘率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the effects of lithium carbonate on 2 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

图3 碳酸锂对甲状腺4 h摄碘率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithiumcarbonate on 4 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.3.3 口服碳酸锂对甲状腺6 h摄碘率的影响 共纳入4篇文献，异质性检验结果显示，P＝0.04，Ι2＝63%，说明各研究结果间存在异质性。各研究入组的患者中可能影响摄碘率的因素都控制得较好，临床提示存在同质性，故采用随机效应模型进行合并，详见图4。结果，WMD＝－19.96，95%CI（－23.38，－16.55），P＜0.000 01，说明口服碳酸锂能增加甲状腺6 h摄碘率。

图4 碳酸锂对甲状腺6 h摄碘率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithiumcarbonate on 6 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.3.4 口服碳酸锂对甲状腺24 h摄碘率的影响 共纳入5篇文献，异质性检验结果显示，P＝0.000 5，Ι2＝80%，说明各研究结果间存在异质性。各研究入组的患者中可能影响摄碘率的因素都控制得较好，临床提示存在同质性，故采用随机效应模型进行合并，详见图5。结果，WMD＝－20.62，95%CI（－24.95，－16.29），P＜0.000 01，说明口服碳酸锂能增加甲状腺24 h摄碘率。

图5 碳酸锂对甲状腺24 h摄碘率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithium carbonate on 24 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.4 不良反应

共纳入3篇文献，其中秦树光等[10]报道，所有患者在服用碳酸锂后均未出现明显的毒性反应。康玉国等[11]报道试验中15例服用碳酸锂的甲亢患者均未出现恶心、呕吐等不良反应。关则雄等[9]报道，有4例出现轻到中度头晕、恶心、腹胀及腹泻症状，未予特殊处理，停用碳酸锂后自行缓解。

3 讨论

许多研究表明，碳酸锂能降低甲亢患者的甲状腺激素并能治疗抗甲状腺药物引起的白细胞减少[14]，近些年国内又有报道碳酸锂能改善甲亢患者的甲状腺摄碘率。笔者对甲亢患者服用碳酸锂后甲状腺摄碘率变化进行Meta分析，结果表明甲亢患者口服碳酸锂后甲状腺摄碘率明显提高。

甲亢患者行131Ⅰ治疗具有的迅速、简便、安全、有效、费用低等优点已为学术界所公认，在美国选择131Ⅰ治疗的患者已超过90%[15]。131Ⅰ治疗甲亢的原理在于甲状腺摄取大量的放射性131Ⅰ，永久性地辐射损伤部分甲状腺滤泡细胞，而达到治疗目的[16，17]。甲状腺摄碘率是决定甲状腺内131Ⅰ含量的一项重要因素，当其较低时，大量的131Ⅰ游离到外周血液中，使131Ⅰ用量加大，加重了对全身的辐射损伤且疗效较差而不能被患者接受。研究发现[18，19]，锂离子能抑制甲状腺球蛋白水解和甲状腺激素释放，增加131Ⅰ在甲状腺内的停留时间，延长131Ⅰ在甲状腺内的有效半衰期。摄碘率增加[10]可能使碳酸锂中的锂离子能影响Na+-K+-ATP酶等的活性，使甲状腺的细胞膜Na+、Ca2+、Mg2+等转换功能发生改变，使无机碘的竞争机制减弱，导致其摄取增加，确切机制有待进一步研究。

锂离子可以减缓131Ⅰ从甲状腺内的排泄速率，增加131Ⅰ在甲状腺内的停留时间，延长131Ⅰ在甲状腺内的有效半衰期，提高甲状腺摄碘率，从而提高甲状腺对131Ⅰ的吸收剂量，减少131Ⅰ用量，提高治疗效果[18，19]。使一部分低甲状腺摄碘率的患者也可采用131Ⅰ治疗，扩大了治疗范围。另有研究报道[16，20]，碳酸锂还可抑制甲状腺激素的合成和释放，减轻131Ⅰ治疗后甲状腺激素水平升高引起的症状和体征，有助于较大甲状腺的缩小等作用。本文纳入的5项研究未报道明显的毒副作用，可能与其短期小剂量应用有关。但因为类似研究较少，且样本量有限，碳酸锂的其他常见不良反应、神经系统不良反应以及可能引起白细胞升高等不良反应还应密切关注，碳酸锂治疗此类疾病的用药安全性有待进一步完善。

本研究纳入的所有甲亢患者均严格禁碘且停用抗甲状腺药物，空腹口服131Ⅰ，分别于2、4、6、24 h测定甲状腺摄碘率，治疗结束后口服碳酸锂，每日3次，1～4周后再次测定患者的甲状腺摄碘率。本研究分别观察了口服碳酸锂后甲状腺2、4、6、24 h摄碘率，结果发现口服碳酸锂后甲状腺2、4、6、24 h的摄碘率与服用碳酸锂前比较均明显提高，差异有统计学意义。

本研究所收集的数据为自身前后对照试验数据，尽管入选的试验较少，但资料分布基本对称，未见显著偏倚。从Meta分析的结果来看，碳酸锂能提高甲亢患者的甲状腺摄碘率，且短期内应用未观察到明显的毒副作用。所以应用131Ⅰ治疗时，服用碳酸锂能够改善一部分低甲状腺摄碘率的患者的疗效。Meta分析结果的客观性很大程度上取决于纳入文献的全面与否和质量好坏。入选5项研究均为口服碳酸锂自身前后对照研究，各研究之间亦存在异质性。另外，入选研究总体样本量偏小。因此，该结果仍需要更多更详实的数据来进一步证实。

[1]Oszukowska L，Knapska-Kucharska M，Makarewicz J，et al.The influence of thiamazole，lithium carbonate，or prednisone administration on the efficacy of radioiodine treatment131Ⅰin hyperthyroid patients[J].Endokrynol Pol，2010，61（1）：56.

[2]倪永兵，黄文龙.药学服务对高血压控制效果的Meta分析[J].中国药房，2008，19（17）：1 358.

[3]Tan GW，Yang ZL，Wang ZG.Meta-analysis of laparoscopic total（Nissen）versus posterior（Toupet）fundoplication for gastro-oesophageal reflux disease based on randomized clinical trials[J].ANZ J Surg，2011，81（4）：246.

[4]Qu X，Huang X，Yan W，et al.A Meta-analysis of18FDGPET-CT，18FDG-PET，MRI and bone scintigraphy for diagnosis of bone metastases in patients with lung cancer[J].Eur J Radiol，2011，Epub ahead of print.

[5]黄 琳，任晓蕾，李玉珍.硝苯地平治疗孕妇早产的Meta分析[J].中国医院药学杂志，2011，31（4）：300.

[6]Zhang MY，Miao L，Li YS，et al.Meta-analysis of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and susceptibility to Alzheimer’s disease[J].Neurosci Res，2010，68（2）：142.

[7]朱明明，余勇夫，邹海东.超声乳化白内障吸除术后泪膜和泪液分泌变化的Meta分析[J].国际眼科杂志，2010，10（8）：1 513.

[8]Hu J，Zhao G，Wang HX，et al.A Meta-analysis of gemcitabine containing chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic adenocarcinoma[J].J Hematol Oncol，2011，4：11.

[9]关则雄，关汉分，彭佳蓉，等.碳酸锂增强甲状腺功能亢进症131Ⅰ吸收剂量的研究[J].中国现代医师，2008，46（13）：22.

[10]秦树光，孔繁荣，李建军，等.低甲状腺摄131Ⅰ率Graves病患者应用碳酸锂的临床价值[J].中国医师进修杂志，2007，30（6）：60.

[11]康玉国，匡安仁，管昌田.碳酸锂对Graves甲亢患者131Ⅰ率的影响[J].同位素，2003，16（1）：51.

[12]黄 慧，邓智勇，王翠英.碳酸锂对甲状腺机能亢进患者摄碘率的影响[J].华西药学杂志，2005，20（1）：88.

[13]丁正强，陶新全，刘恒超，等.碳酸锂配合131Ⅰ治疗低摄取率甲状腺功能亢进[J].蚌埠医学院学报，2009，34（2）：138.

[14]李 伟.碳酸锂缓释片治疗甲亢合并白细胞减少症临床观察[J].徐州医学院学报，1996，16（4）：375.

[15]朱清峰，尹玉吉.131Ⅰ治疗青少年和儿童Graves’病的临床应用[J].同位素，2004，17（3）：178.

[16]Bogzazi F，Bartalena L，Campomori A，et al.Treatment with lithium prevents senlm thyroid hormone increase after thionamide withdrawal and radioiodine therapy in patients with Graves’disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（10）：4 490.

[17]Allahabadia A，Daykin J，Sheppard MC，et al.Radioiodine treatment of hyperthyroidism-prognostic factors for outcome[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86（8）：3 611.

[18]Bal CS，Kumar A，Pandey RM，et al.A randomized controlled trial to evaluate the adjuvant effect of lithium on ra-dioiodine treatment of hyperthyroidism[J].Thyroid，2002，12（5）：399.

[19]管昌田，于南.碳酸锂对Graves甲亢患者甲状腺131Ⅰ摄取率的影响[J].四川大学学报（医学版），2004，35（2）：300.

[20]Fausto B，Luigi B，Sandra B，et al.Comparison of radioiodine with radioiodine plus lithium in the treatment of Graves’hyperthyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，1999，84（2）：499.