血管紧张素转换酶抑制剂对冠心病患者新发心房颤动的预防作用

张晓伟，刘 星，李广平，刘 彤，赵志强

(1天津医科大学第二医院，天津300211;2河北省石家庄市第一医院)

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)并非传统意义上的抗心律失常药物，然而有研究证实，肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)阻滞剂ACEI可以降低冠心病(CAD)合并心力衰竭(HF)或心肌梗死(MI)后 AF 的发生率［1，2］。虽然未合并 MI或 HF 的CAD患者AF的发生率并不高，但由于社会老龄化的发展，CAD患者在人群中的基数庞大，且高血压、糖尿病、肥胖等心血管病危险因素同样也是AF发生的危险因素［3］，所以CAD是AF患者最常见的合并症之一。在AFFIRM研究［4］中，入选的AF患者38%合并有CAD。因此，对CAD患者的综合治疗中，若在二级预防上可以减少AF的发生，将具有重要的现实意义。本研究主要探讨住院的症状性CAD患者在未合并MI或HF时，ACEI对初发AF是否具有预防作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 天津医科大学第二医院心脏科2007年1月～2009年1月住院的CAD患者，要求入选患者病例资料完整，入院时具备典型的心绞痛症状和心电图表现，并通过门诊或电话随访，终点事件为新发AF。

1.2 诊断标准 ①初发AF:既往无AF病史，发作持续时间超过30 s，且无可逆病因者。心电图记录P波消失，代以振幅、形态、频率绝对不规则的F波(350～600次/min)及绝对不规则的QRS波。②高血压:采用《中国高血压防治指南2010》的高血压诊断标准，即收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或正在接受抗高血压药物治疗。③糖尿病:根据1990年WHO的诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或已诊断为糖尿病或正在服用降糖药物。④CAD:典型心绞痛症状及心电图ST-T动态演变和(或)冠脉造影证实有冠状动脉≥70%的狭窄。⑤脑卒中:包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等。⑥左室肥厚:参照临床超声诊断学标准，在二维图上测定室间隔(IVS)和左室后壁(LVPW)厚度，将≥13 mm定为增厚。⑦吸烟史:每天至少吸烟1支，连续吸烟1 a以上，长期吸烟但戒烟短于半年者为吸烟阳性者。

1.3 排除标准 既往AF病史或入院时为AF;急性或陈旧性MI;充血性HF(射血分数≤50%);瓣膜性心脏病;肾功能不全(血肌酐≥265 μmol/L);肺动脉高压及肺源性心脏病;症状性低血压;使用ARB药物。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件分析资料。两组基线资料用¯x±s表示，两组间比较采用t检验或χ2检验。两组AF的累积发生率用Kaplan-Meier曲线表示，并通过Log-rank检验进行比较。应用单因素及多因素COX回归分析AF发生的危险因素和保护因素。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AF发生率比较 共完成随访611例，以是否使用ACEI分组，ACEI组276例、对照组335例，平均随访时间为(2.42±0.78)a。新发生AF患者29例(4.74%)，其中 ACEI组 5 例(1.81%)、对照组24 例(7.16%)(P=0.001)。

2.2 基线资料比较 见表1。

表1 两组患者各指标比较

2.3 影响AF发生的单因素及多因素COX回归分析 所有基线资料均通过单因素COX回归分析，结果显示入院时收缩压及舒张压水平、左心室肥厚及左心房直径为AF发生的危险因素，而ACEI和钙拮抗剂为AF发生的保护因素。将单因素COX回归分析有统计学意义的临床指标进行多因素COX回归方程分析，结果显示ACEI是CAD患者初发AF的独立保护因素(P ＜ 0.001，OR=0.149，95%CI 0.051～0.431)，而左心房直径是 AF发生的独立危险因素(P ＜ 0.001，OR=1.280，95%CI 1.204 ～1.361)。

3 讨论

本研究两组患者的基线资料相比总体特征相近，虽然在个别变量中仍存在差异，但通过多因素COX回归分析发现，校正其他因素影响后，这些存在差异的变量无统计学意义，因此对结果的影响不大。本研究结果表明，在未合并MI和HF的症状性CAD患者中，ACEI可以降低新发AF的发生率。

对于单纯 CAD 患者，AF 的发生率并不高［5，6］。本研究结果显示，在随访期间新发AF的累计发生率为4.74%，高于文献报道。这可能是由于所研究的人群不同造成的。本研究入选的研究对象均为住院患者，有典型的心绞痛症状和心电图的动态改变，心肌缺血较明显，推测心房肌缺血可能是促使AF发生的原因之一。Framingham心脏研究［7］证实，心绞痛可以促进AF的发生，尤其在男性患者。Sinno等［8］对犬的心房慢性缺血模型研究发现，心房肌缺血可以促进AF的发生，其机制与心房肌在缺血状态下传导减慢、有效不应期缩短、复极离散度增加及易于形成折返有关。更为重要的是，在本研究中所入选的患者多数合并有高血压、糖尿病、高脂血症等心血管危险因素，这些均可使AF的发生率增加［3］。另外，心室肌在缺血的条件下容易出现收缩和舒张功能障碍，甚至因乳头肌功能受损而出现瓣膜反流，加重左心房负荷，从而诱发AF。

临床和试验研究表明，AF易于诱发和维持的重要原因就是心房肌的重构，包括电重构和结构重构，造成心房肌重构的可能原因包括心房扩张、心房肌纤维化及心肌缺血、炎症等，而左心房扩大是心房肌重构的最主要的表现［9］。本研究同样证实，左心房内径是AF发生的独立危险因素。在心房重构的过程中，RAAS的作用非常关键。局部或全身升高的血管紧张素Ⅱ可以促进心肌细胞的肥大和凋亡，促进成纤维细胞增生，降低胶原酶的降解，从而引起纤维化，导致传导减慢和传导不均质，易于形成折返［10］。血管紧张素Ⅱ水平的升高，可以增加心房壁的张力，通过激活心房压力感应性钙通道，使细胞内钙浓度增加，形成钙超载，缩短心房的有效不应期，并可通过G蛋白偶联的AT1受体导致动作电位时程缩短［11］。以上机制共同促进了心房的电重构和结构重构。所以，ACEI除了改善血流动力学以减轻心房负荷的获益以外，降低心房壁张力、抑制心房的电重构和结构重构是预防AF发生的重要机制。此外，ACEI可能还有抑制炎症反应的作用而减少AF的发生［12］。而 Zankov 等［13］认为，RAAS 阻滞剂可以通过减少血管紧张素Ⅱ抑制延迟整流钾通道Iks活性的作用，从而延长有效不应期，改善电重构。

尽管本研究结果显示在未合并MI和HF的症状性CAD患者中，ACEI可以降低新发AF的发生率，但本研究并非前瞻性设计，且由于条件限制，对部分未定期到门诊复查的患者仅通过电话随访，所以本结论仍需要更大规模、更严格设计的多中心、前瞻性研究所证实。

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