左旋西替利嗪二盐酸盐合成工艺的优化

徐小军，尤庆亮，赵蒙蒙，喻宗沅

(湖北省化学研究院，湖北 武汉 430074)

左旋西替利嗪二盐酸盐(Ⅵ)是一种高效、安全的抗过敏药物,也是一种高选择性外周H1受体拮抗剂，2001年2月首次在德国上市，在三大抗过敏药物中最安全、适用范围最广，作用时间长达24 h,起效剂量低，是FDA认可的可以安全用于孕妇的抗过敏药物。与西替利嗪二盐酸盐相比，具有无嗜睡、无镇静作用等突出优点。

Corey等[1]以左旋4-氯二苯甲胺为原料，用N,N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺构建哌嗪环，得到左旋1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪，再与HBr/冰醋酸和苯酚反应，除去对甲苯磺酰保护基，得到高光学纯度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率为59%，该方法需用大量的溶剂萃取以除去粗品中的苯酚衍生物。王玉玲等[2]优化了反应条件，以对羟基苯甲酸代替苯酚，到反应终点时，直接将反应混合物倾入水中，经过滤除去对羟基苯甲酸的衍生物，可得到高光学纯度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率为62%；左旋4-氯二苯甲基哌嗪与2-(2′-氯乙氧基)乙酰胺反应得到相应的酰胺，再经水解得到目标化合物左旋西替利嗪。Rajan等[3]用N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺代替N,N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺，不需添加对羟基苯甲酸，形成哌嗪环后去保护基条件比较温和，简化了操作程序，左旋4-氯二苯甲基哌嗪纯度可达99%，产率84.2%。

作者参照文献[2～5]，以L-(+)-酒石酸为拆分剂对4-氯二苯甲胺(Ⅰ)进行拆分，制得左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)；再参照文献[3]的方法以N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺与化合物Ⅱ反应，得到左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)；左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)、左旋西替利嗪二盐酸盐(Ⅵ)的缩合和成盐反应参照文献[2～7]进行，其合成路线见图1。

图1 左旋西替利嗪二盐酸盐的合成路线

其中，N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

集热式磁力搅拌器；SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵；DZ-1BC型真空干燥箱；电子天平(精确度0.01 g)；PTHW型电热套；RE52CS型旋转蒸发仪；Prostar230型高效液相色谱仪，美国Varian公司；254 nm紫外分光仪；核磁共振波谱仪，德国Bruker公司；SGWX-4型显微熔点仪；NEXUS 470型傅立叶红外分光光度仪，美国Nicolet公司；旋光仪，上海亚荣生化仪器厂。

1.2 方法

1.2.1 目标化合物的合成

(1)左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)的合成

取6.4 g(0.043 mol)L-(+)-酒石酸溶于30 mL水中，搅拌下加入9.0 g(0.041 mol)混旋4-氯二苯甲胺盐酸盐(NaOH中和去除盐酸)，搅拌加热至全溶后冷至常温，有白色固体析出，抽滤，水洗；在滤饼中加入90 mL水、2.5 g活性炭，加热搅拌回流1 h，冷至80 ℃，过滤，滤液冷却至室温，抽滤；滤饼再用水重结晶，抽滤，转入烧瓶，加30 mL水搅拌成浆状，冷却下滴加5 mL 30% NaOH水溶液，继续搅拌约2 h；转入分液漏斗中；用30 mL石油醚萃取3次，油层用饱和食盐水洗涤后加无水Na2SO4干燥过夜，滤去Na2SO4，蒸出石油醚，即得化合物Ⅱ。

(2)左旋[4-(-氯苯基)苯甲基]-4-[(4-苯甲氧基)磺酰]哌嗪(Ⅲ)的合成

取30.0 gN,N-二异丙胺、13.0 gN,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺、8.1 g化合物Ⅱ置于500 mL烧瓶中，升温至127 ℃，回流10 h，反应完毕，降温至80～90 ℃，加入30 mL甲醇，再降温至0～5 ℃，继续搅拌30～60 min，抽滤，滤饼用10 mL甲醇洗涤，将甲醇蒸去一半后冷却结晶，50～60 ℃真空干燥，即得化合物Ⅲ。

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(3)左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)的合成

将10.0 g化合物Ⅲ缓慢地加到饱和HCl的冰醋酸中，加热至70～75 ℃，反应3 h后，冷至25～35 ℃，加水52 g，搅拌15～20 min，反应混合物用甲苯(2×30 mL)洗涤，将水层冷却至0～5 ℃，用40%的NaOH溶液调水层pH值至11～12，用甲苯(2×30 mL)萃取有机层，用纯净水洗涤，浓缩，浓缩物加入50 mL水，于25～35 ℃下搅拌2～4 h，抽滤，滤饼再用少量水洗涤，于30～35 ℃下真空干燥，即得化合物Ⅳ。

(4)左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)的合成

取14.3 g(0.050 mol)化合物Ⅳ、70 mL干燥的甲苯、6 mL(0.089 mol)氯乙醇、15 mL三乙胺加入到250 mL烧瓶中，加热搅拌回流12 h，降至室温，抽滤，用少量甲苯洗涤，再依次用稀盐酸(2×40 mL)、饱和食盐水(3×40 mL)、水(2×40 mL)洗涤，有机层加无水Na2SO4干燥过夜，滤去Na2SO4，蒸去甲苯，即得化合物Ⅴ。

(5)左旋西替利嗪二盐酸盐(Ⅵ)的合成

取70 mL经干燥处理的叔丁醇加入到150 mL三口烧瓶中，加入8.0 g(0.051 mol)叔丁醇钾，搅拌让其完全反应形成均匀溶液，加入9.5 g(0.028 mol)化合物Ⅴ，加热搅拌回流1 h；然后加入3.5 g(0.029 mol)氯乙酸钠，回流2 h，再加入1.8 g(0.019 mol)氯乙酸钠；1 h后再加入0.90 g(0.009 mol)氯乙酸钠，反应10 h；停止加热，减压蒸去叔丁醇；残留物加100 mL水，于50 ℃搅拌数分钟，加36%盐酸约28 mL调pH值至10～12；用乙醚(3×30 mL)萃取，分出水相；加36%盐酸约25 mL调pH值约为2～3；用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水(2×30 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，向残留物中加入94 mL乙醇、1.4 g活性炭，加热回流1.5 h，冷至室温，过滤，减压蒸去乙醇，得到微黄色透明粘稠油状物约6.3 g，取33 mL36%盐酸，搅拌使之溶解，减压蒸干，得到微黄色固体，将其加入到68 mL丁酮中，搅拌加热回流3 h，冷至室温，抽滤，滤饼用丁酮(2×13 mL)洗涤，于50 ℃真空干燥4 h，得目标化合物Ⅵ。

1.2.2N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成

N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺无市售产品，因此，本实验以苯甲醚与氯磺酸合成了甲氧基苯磺酰氯，再与双氯乙基胺盐酸盐反应制备了N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺，总收率67.4%。

(1)甲氧基苯磺酰氯的合成

取苯甲醚81 mL溶于300 mL CHCl3中，冰浴降至-8 ℃；取98 mL氯磺酸滴加到上述配好的溶液中，保持溶液温度低于0 ℃，在0.5 h内滴加完毕；移去冰浴，升温至20 ℃左右，继续搅拌约1 h后，倒入冰水中，用 150 mL氯仿萃取2次；减压蒸去大部分氯仿，留少量液体冷冻结晶后抽滤，滤饼真空干燥，即得甲氧基苯磺酰氯。

(2)N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成

取双氯乙基胺盐酸盐89.25 g(0.5 mol)、CH2Cl2650 mL、三乙胺145 mL，置于反应瓶中；1 h内将其慢慢滴加到300 mL含95 g甲氧基苯磺酰氯的CH2Cl2溶液中，滴加完毕，升温至40～43 ℃，反应6 h，蒸除溶剂，即得N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺。

2 结果与讨论

2.1 中间体及目标化合物的结构表征

化合物Ⅲ：白色固体，16.8 g，收率85.2%。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ：2.47(t，4H，3位-CH2CH2-)，3.01(t，4H，2位-CH2CH2-)，3.92～4.22(m，3H，4位-OCH3)，4.22(s，1H，1位)，7.72～7.03(m，13H，ArH)。IR(KBr)，ν，cm-1：3030(m,Ar的C-H),2968(m,C-H),1594、1493(m,Ar骨架)，1452(s,N-CH2)，1341(w,CH-)，1262～1022(s,CH3O-),756(m,C-Cl)。

化合物Ⅳ：白色固体，5.8 g，收率88.5%，纯度95.9%。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ：2.36(s，4H，2位-CH2CH2-)，2.90(s，4H，3位-CH2CH2-)，4.21(s，1H，1位)，7.38～7.20(m，9H，ArH),1.609(水峰)。IR(KBr),ν，cm-1：3303(m,N-H)，3067(m,Ar-H)，2953～2749(m,CH2),1596、1486(s,Ar骨架),1181～1005(s,C-H面内)，841～695(w,C-H面外),750～715(m,Ar-H相邻)。

化合物Ⅴ：浅黄色透明粘稠物，13.8 g，收率89%，纯度99.3%(文献值[3]：收率90.5%，纯度97.8%)。1HNMR[8](CDCl3，300 MHz)，δ：2.28～2.37(s，4H，2位-CH2CH2-)，2.43(s，4H，3位-CH2CH2-)，2.56(m，2H，4位)，3.60(m，2H，5位)，4.22(s，1H，1位)，7.37～7.21(m，9H，ArH)，1.609(水峰)。

2.2 N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺的结构表征

甲氧基苯磺酰氯：白色固体，125.1 g，收率81.8%，m.p.39～42 ℃。

N，N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺：微黄色固体，127 g，收率82.4%。1HNMR(CDCl3，300 MHz),δ：2.47(s，4H，5位-CH2CH2-)，3.01(s，4H，4位-CH2CH2-)，3.92～4.22(m，3H，3位-OCH3)，7.72～7.06(m，4H，1,2位ArH-2,3,5,6)。IR(KBr)，ν，cm-1：2968(m,C-H),1594、1493(Ar骨架),1452(m,N-CH2-),1341(s,C-N)，1262～1022(m,CH3O-)，833～656(C-H面外)，756(m,Ar-H相邻)，756～620(m,C-Cl)。

3 结论

以混旋4-氯二苯甲胺为原料，经化学拆分制得左旋4-氯二苯甲胺(Ⅱ)，进而制备左旋4-氯二苯甲基哌嗪(Ⅳ)、左旋4-氯二苯甲基哌嗪乙醇(Ⅴ)和目标化合物左旋西替利嗪二盐酸盐(Ⅵ)，并对中间体及目标化合物进行了结构表征。结果表明，化合物Ⅱ收率为33.2%,纯度为98.85%；化合物Ⅳ收率为88.5%，纯度为95.9%；化合物Ⅴ收率为89%，纯度为99.3%；化合物Ⅵ收率为73.5%，纯度为99.1%；总收率为19.08%。其中，采用N,N-二氯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺与化合物Ⅱ反应，形成哌嗪环后去保护基所生成的化合物Ⅳ收率高、纯度好。该方法具有操作简便、反应条件温和、反应时间短、对环境友好等优点。

参考文献：

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