慢性阻塞性肺疾病1例用药分析

江灏

第三军医大学西南医院药学部，重庆 400038

1 病例报告

患者，男，71岁。因“反复咳嗽、咳痰20年，加重伴纳差、双下肢水肿1月余，咯血1d”入院。1d前患者出现痰中带血，呈粉红色混于粘液中，胸部CT检查显示：慢支气管炎、双肺气肿，伴肺大泡形成，左肺下叶基底段内见斑片影，考虑感染 左侧少量胸腔积液，伴部分肺组织膨胀不全。入院查体：T：36.6℃，P：118次/min，R：25次/min，BP：120/85mmHg，神志清，精神尚可，桶状胸，双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音稍低，可闻及散在湿啰音，余无特殊。血常规：WBC↑ 10.41×109/L，中性粒细胞 ↑91.9% 。血气分析：pH7.34，PCO2↑63.1mmHg， PO2↓31mmHg。

诊断：慢性阻塞性肺气肿急性加重期、Ⅱ型呼吸衰竭。

2 药物治疗过程

对该患者采用了相关药物治疗，详见表1。

表1 药物治疗过程Tab1 The process of drug treatment

3 药物治疗方案评价

3.1 患者主要以AECOPD住院 根据COPD的严重程度进行治疗，给予用药方案。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD 2008)版指南[1]，除0级外，1，2，3级的COPD，至少需用吸入性糖皮质激素，联合β2受体激动药，根据严重情况再加一种或一种以上的下列药物，包括茶碱类、白三烯类、抗组胺类药物。为了合理选择抗菌药物，将AECOPD患者病情严重程度及微生物结果判断为中度加重，有危险因素。主要病原菌为主要病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体和病毒加耐药菌(产β-内酰胺酶菌、青霉素耐药的肺炎链球菌)、肠杆菌科(肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、变形杆菌及肠杆菌属等)；慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD 2008版)推荐使用的该类抗菌药物治疗方案：β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、第二代头孢菌素(头孢呋辛)、氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星)、第三代头孢菌素(头孢曲松、头孢噻肟)等抗菌药物[2]。

3.2 抗感染药物的使用 (1)莫西沙星：患者病情反复，并在外院已经用有药物，且我院急诊科已经用有左氧氟沙星抗菌的情况下，WBC仍略高于正常值，此疗程中选用莫西沙星，莫西沙星被国际指南推荐为中到重度社区或医院获得性呼吸道感染的一线用药。莫西沙星由于分子结构的改进，C-7位的二氮杂环结构增强了抗革兰阳性(G+)菌的作用[3]，与其他氟喹诺酮类药相比，抗菌谱更广。对革兰阳性(G+)菌、革兰阴性(G-)菌(铜绿假单胞菌除外)、厌氧菌及非典型致病菌均有很强的抗菌活性，尤其对G+菌，包括耐β-内酰胺类和大环内酯类抗生素的葡萄球菌和肺炎球菌，抗菌活性是第四代氟喹诺酮类最强者之一。此外，对衣原体、支原体和军团菌也有很强抗菌活性。莫西沙星可快速透过呼吸系统组织，达到比血浆高4倍的浓度[3]。莫西沙星不影响细胞色素P450系统，不易与其他常用药物如地高辛、茶碱等发生交叉反应。患者使用莫西沙星结合其余的药物后，咳嗽、咳痰症状好转，抗感染有效。抗菌谱的覆盖达到要求，所以在这里治疗AECOPD是合理，用法用量为0.4g ivgtt qd合理。(2)头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用，舒巴坦除对淋球菌和不动杆菌属有抗菌活性外，不具有其他抗菌活性，但对耐药菌株产生的各种β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，保护头孢哌酮不受β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等型酶水解，使头孢哌酮与细胞体内的青霉素结合蛋白产生竞争性结合，阻断繁殖期细菌壁的合成，使细菌溶菌死亡，对革兰阳性菌、革兰阴性肠菌和部分厌氧菌敏感，呈现强大的杀菌作用。这一复合制剂具有广谱、低毒、耐酶、高效的特点，因而头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱广，活性高，疗效好，是CAP较理想的药物。头孢哌酮/舒巴坦对鲍曼不动杆菌有良好的体外抗菌活性，而且对近年出现的碳青霉烯类耐药株也部分敏感，被作为治疗鲍曼不动杆菌感染的优选药物。且头孢哌酮钠舒巴坦钠经胆道和肾双通道代谢，两者联用虽可以增强疗效，但与莫西沙星联合使用抗菌谱部分重叠，且患者病情感染症状无明显加重等指征，在这里联合抗感染值得商榷。

3.3 在解痉平喘药物方面 使用多索茶碱、特步他林。指南指出：短效β2受体激动药较适用于COPD急性加重期。对于较严重的COPD，运用抗胆碱药(噻托溴铵粉吸入剂等)。对于较严重的COPD加重者，可考虑静脉滴注茶碱类药物。β2受体激动药、抗胆碱能药物及茶碱药物由于作用机制不同，药物代谢及动力学特点不同，且分别作用于不同大小的渠道，适用联合用可获得更大的支气管舒张作用。该患者分别使用了短效β2受体激动剂：吸入剂硫酸沙丁胺醇和特步它林迅速解除气道痉挛从而缓解COPD症状。静脉滴注多索茶碱平喘。多索茶碱是新型甲基黄嘌吟衍生物，其药理作用与茶碱类平喘药相似，具有抗支气管痉挛作用强、抗炎效果显著、起效快、药效维持时间长的特点。由于多索茶碱对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力仅是茶碱的十分之一，因而对这些系统作用轻微，临床应用时不良反应更少，安全范围大，且不会出现茶碱样作用。

3.4 吸入复合制剂及激素的使用 吸入糖皮质激素(ICS)及β2受体激动药 沙美特罗/替卡松粉吸入剂 既属于控制症状的药物，又具有快速缓解哮喘症状的作用，沙美特罗是(LABA)一种选择性的长效受体激动药，具有高度亲脂性，不仅能舒张支气管平滑肌，还能增加黏液纤毛清除功能，抑制气道高反应性和炎性介质释放。氟替卡松(ICS)局部抗炎活性强，同时也能增强平滑肌细胞β2受体的反应性。沙美特罗和氟替卡松在分子和细胞水平上具有协同作用，因此能在较低激素剂量的基础上取得良好的控制效果。二者具有很好的协同作用，而且该剂型独特的专利装置使用方便，患者顺从性高。激素的使用：吸入激素可以减少AECOPD的频率，改善生活质量，同时指南指出联合吸入激素和β2受体激动剂比各自单独用的效果好。需要长期每天使用的药物，这些药物主要通过抗炎作用控制临床症状的效果。给予该患者新型的ICS：布地奈德，属于缓解症状的药物。布地奈德2mL吸入qd(3d)，吸入用布地奈德混悬液4mL雾化吸入bid(14d)治疗。本患者静脉吸入，症状逐渐缓解明显。

3.5 祛痰药物 AECOPD的患者还要注意祛痰的治疗，本患者使用氨溴索治疗，盐酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride AM)为溴已新的体内活性代谢物。盐酸氨溴索作为一种新的祛痰药物，为溴已胺的衍生物，其化学名为反-4[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环已醇盐酸盐，是一种新的黏痰溶解药，其祛痰效果优于溴已新。具有黏液调节、溶解、动力和清除氧自由基的作用，特别是该药能明显提高抗菌药物在痰液中的浓度，从而增加气道中抗菌药物的活性，增强抗菌治疗效果。常用剂量为30～60mg ivgtt qd，用药时间20d。

3.6 其他对症治疗 (1)便秘：麻仁丸及开塞露。(2)水肿：灯盏细辛30ml ivgtt qd灯盏花主要药理活性有：具有舒张血管，改善微循环，抑制血小板及红细胞聚集，降低血液粘稠度，降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，促进纤溶活性，改善血流动力学的作用，还可以清除氧自由基、抑制组胺递质的形成或释放等作用。起到扩张血管作用；保护缺血缺氧心肌作用；抑制体内凝血作用；防治肾功能衰竭和抗炎镇痛、加速正畸牙齿移动[3]等作用。(3)增强免疫的泛福舒(细菌溶解产物)为8种细菌的冻干溶解物：流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、肺炎克雷白菌、臭鼻克雷白菌、金葡球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌、卡他奈瑟菌。在动物实验中，本品对实验感染有预防作用，对巨噬细胞和B淋巴细胞有刺激作用，可增加细胞因子的合成以及增加呼吸道粘膜的免疫球蛋白分泌，提高免疫力。总之，泛福舒通过刺激粘膜免疫系统的非特异性和特异性免疫达到上述免疫药理学的效果。另外，泛福舒可以增强机体对呼吸道感染的抵抗力，特别是可以减少发病率、缩短病程、减轻病情并降低复发的危险性。

4 用药监护点

4.1 该患者用药时间 莫西沙星静脉滴注时间达17d，出院带药口服时间7d，该药长时间使用应注意不良反应的发生，莫西沙星作为喹诺酮类药物在使用过程中可能引起心电图QT间期延长，头晕、头痛等神经系统ADR，肌腱断裂，肝功能异常，光敏反应等，应注意监护患者的心电图，肝功，及外表皮肤的状况。

4.2 头孢哌酮舒巴坦在用药期间应检测患者的凝血功能 因为本药含四氮唑硫甲基侧链，若长时间使用易出现维生素K缺乏，造成凝血功能障碍。故应密切监视凝血酶原时间，必要时加用维生素K。并且使用该药期间及停药日后禁止饮酒，也禁用含乙醇成分的药物或者食物，以避免出现双硫仑样反应[4]。因为本药可影响酒精代谢，抑制乙醛脱氢酶的活性，使血中的乙醛脱氢酶聚集，出现该反应[5]。

4.3 长期应用广谱抗菌素和糖皮质激素容易继发深部真菌感染 应密切观察真菌感染的临床征象并采用防治真菌感染措施。使用吸入激素时应注意监测患者每天使用舒利迭后是否漱口，以预防口腔念珠菌感染。

[1]黄俊,文富强.《慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)(2008版)》解读[J].中国社区医师, 2010, (16):9.

[2]刘卫建,赵泉.慢性阻塞性肺疾病的用药分析一例[J].中国疗养医学,2009,10(18):950-951.

[3]文富强,刘长庚,罗建国.灯盏花对体外培养人牙龈成纤维细胞增殖的影响[J].临床口腔医学杂志, 2008,24(09):535-536.

[4]史凤阁,聂维甫.头孢哌酮钠治疗期间饮酒致双硫仑样反应2例[J].药物不良反应杂志,2011,3(3):200.

[5]国家药典委员会.临床用药须知[M].中华人民共和国药典.3版.北京:人民卫生出版社,2001:637.