利奈唑胺与万古霉素治疗儿童耐甲氧西林金葡菌感染疗效的Meta分析

杨南竹 吴玉秋 贠相华

万古霉素是治疗革兰阳性菌感染的首选药物，尤其对耐甲氧西林金葡菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MRSA）感染，使用万古霉素可明显提高治愈率，降低病死率。然而随着细菌耐药的不断增多，特别是近年来耐万古霉素球菌的出现，临床治疗需要开发新药物。利奈唑胺是第一个应用于临床的新型唑烷酮类抗生素，该药对多重耐药革兰阳性球菌有良好的抗菌活性，其主要通过与细菌核糖体的50 S亚基结合，抑制70 S起始复合物的形成，作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，最终产生抑菌作用。利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生[1-2]。关于利奈唑胺治疗MRSA所致感染，国内外已进行了大量以成年人为研究样本的随机对照试验，但用于儿童还缺乏证据。本研究通过对使用利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的随机对照试验进行Meta分析，以评价利奈唑胺在临床应用的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 检索策略 检索的数据库主要有：Medline、EMBASE、Ovid、CNKI及万方数据库。检索词有Linezolid、Oxazolid⁃nones、vancomycin、MRSA、children、newborn、利奈唑胺、万古霉素、儿童等。均选取建库至2010年6月所收录文献。排除综述、信件、评论及社论类型的文章。为尽量避免漏查文献，在阅读文献时详细检查参考文献，以补充可能遗漏的研究。

1.1.2 纳入标准 （1）研究设计为随机对照实验（RCT）。（2）所有受试者均为12岁以下儿童，包括新生儿。（3）干预措施：利奈唑胺剂量为10 mg/kg，每8 h给药1次；万古霉素剂量为10~15 mg/kg，每6~24 h给药1次；静脉治疗至少3 d后改为口服，治疗周期为10~28 d。（4）MRSA的鉴定符合CLSI标准，感染性疾病的诊断符合WHO的诊断标准。（5）研究对象在研究前2 d曾经应用抗生素治疗，且未显示治疗失败或细菌耐药者。（6）原始文献有明确的结局变量资料，治愈定义为基线临床症状和体征（呼吸急促、寒战、发热、红斑腹痛、恶心、呕吐、腹泻、神智障碍以及转移性脓肿等）有2项以上改善。

1.1.3 排除标准 （1）原文非中文或英文的文献。（2）重复报告。（3）动物实验。（4）利奈唑胺或万古霉素与其他对革兰阳性球菌有抗菌作用的相关抗生素配对的随机对照试验。（5）摘 要或会议汇编。

1.1.4 结局变量 临床治愈率和不良反应事件发生率。

1.2 纳入文献的质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用Jadad[3]质量评分法，包括（1）随机方法是否正确。（2）是否做到分配隐藏，方法是否正确。（3）是否采用盲法。（4）有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚，是否采用意向性治疗分析方法（intention-totreat，ITT）。

1.3 纳入文献的资料提取 从文献中提取下列信息：受试者例数，干预情况（干预措施、剂量、疗程），研究结果（临床治愈率、不良反应事件发生率）。由2名评价员对纳入试验按照上述标准独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，如有分歧通过讨论解决。

1.4 统计学方法 统计分析软件采用Rev Man 4.3软件包，结局变量资料采用相对危险度（relative ratio，RR）表示,以95%可信区间（95%CI）表示。应用Cochanre Q检验进行异质性分析。P<0.05表示有异质性，表明各研究资料间的差异较大，不适合进一步进行Meta分析，可采用随机效应模型进一步分析其临床特征；P≥0.05提示各研究资料间的一致性较好，可进一步采用固定效应模型进行Meta分析。应用SAS 8.2版本做Meta回归分析及假设检验。

2 结果

2.1 文献入选情况 共检索到5篇文献。其中1篇试验分4期，仅部分与万古霉素进行比较[4]，1篇试验分析利奈唑胺对小儿造血系统的影响[5]，均未纳入本次研究。因此本研究共纳入3篇RCT文献，患者588例，共有所选患者均小于12岁，治疗周期为10~28 d，见表1、2。

2.2 利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的临床治愈率分析 异质性检验χ2=4.87，df=4，P=0.30，各研究间无异质性，采用固定模型分析。利奈唑胺临床治疗儿童MRSA感染的临床治愈率89.72%（358/399）略高于万古霉素 85.71%（162/189），但差异无统计学意义[RR=1.05（0.98，1.12），Z=1.49，P=0.14]，见图1。

2.3 利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的不良反应事件发生率分析 异质性检验χ2=1.65，df=2，P=0.44；各研究间无异质性，采用固定模型分析，利奈唑胺临床治疗儿童MRSA感染的不良反应事件发生率17.5%（70/399），低于万古霉素组35.9%（68/189），差异有统计学意义[RR=0.49（0.37，0.65），Z=4.93，P<0.01]，见图2。

Table 1 The basic characteristics of the included clinical data表1 纳入文献的基本信息

Table 2 Comparison of clinical cure rates and adverse event rates between linezolid group and vancomycin group表2 利奈唑胺组和万古霉素组临床治愈率和不良反应事件发生率比较

Figure 1 The cure rate of forest map of MRSA infection in children with lnezolid and vancomycin treatment图1 利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的临床治愈率森林图

Figure 2 The incidence of adverse events of forest map of MRSA infection in children with lnezolid and vancomycin treatment图2 利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的不良反应事件发生率森林图

3 讨论

Jones等[9]分析来自16个国家的4 216株革兰阳性球菌对不同抗菌药物的药敏情况，发现利奈唑胺可对99%~100%的菌株产生抑制作用，且其抗菌活性近似于万古霉素。俞莲花等[10]对国内341株儿童社区获得性金黄色葡萄球菌标本进行耐药性分析，发现青霉素的耐药率最高（96.8%），其次是红霉素（58.9%），未见万古霉素、利奈唑胺耐药菌株。

本研究纳入了有关比较利奈唑胺和万古霉素治疗儿童MRSA感染的3篇文献进行系统评价。针对不同类型感染，利奈唑胺和万古霉素的临床治愈率无差异，进一步进行Meta分析结果显示，利奈唑胺组的临床治愈率（89.72%）高于万古霉素组（85.71%），但差异无统计学意义。有学者对利奈唑胺和万古霉素治疗成人革兰阳性菌血症的疗效进行Meta分析，结果显示对于MRSA引起的菌血症，利奈唑胺临床治愈率略高于万古霉素，但差异无统计学意义，与本研究结果一致[11]。本研究中利奈唑胺组的不良反应发生率远低于万古霉素组，差异有统计学意义，提示利奈唑胺安全性更高。

治疗儿童MRSA感染应注意：（1）及时获取病原学依据，包括血培养、痰培养、导管分泌物培养、胸腔穿刺物培养等指导选取抗生素。（2）适合抗生素的选取。目前MRSA对万古霉素有耐药报道，而最新研究证明，利奈唑胺可用于治疗多重耐药的革兰阳性球菌感染,如HAP、皮肤软组织感染、导管相关性感染等，已经被部分学者建议作为万古霉素外的替代选择[1]。（3）药物不良反应。为维持最佳的血清浓度和防止药物毒性，需要持续监测血药浓度和肾功能是使用万古霉素的不利因素。利奈唑胺化学性质稳定，口服给药时血药浓度曲线下面积与静脉给药相近，因此临床采用静脉滴注序贯口服给药方案时无须调整剂量。半衰期成人为5.4 h，儿童为2.6 h。小于11岁患儿给药剂量每8 h为10 mg/kg，大于12岁每12 h为600 mg，且疗效和安全性已得到证实[11]。Saiman等[12]评估儿童应用利奈唑胺最常见的不良反应为腹泻（14.1%）、呕吐（10.8%）、恶心（9.4%），与万古霉素的该类不良反应发生率相比，差异无统计学意义。尚少见国内有类似报道。有报道显示，利奈唑胺引起的血小板减少症在肾功能不全患者发生率较肾功能正常者高[13]。建议应用期间每隔1至2周监测血常规和肝肾功能，以防止各种不良反应，特别是骨髓抑制的发生，这在治疗儿童时尤为重要。（4）及时更换抗生素。而考虑到利奈唑胺较好的耐受性和较小的肾毒性，在治疗万古霉素耐药患者、重症患者，尤其合并肾功能不全时，可以考虑选用利奈唑胺替代万古霉素进行治疗[14]。

本项Meta分析也存在一定的局限性：（1）查找文献时语言限定为英语和汉语。（2）缺乏大样本量RCT研究。（3）纳入的3篇文献均选取美国及墨西哥的患儿进行分析，均为同一时期进行的，可能造成偏倚。（4）3篇文献虽然试验设计方法近似，评价标准统一，但感染类型不同，对结果的衡量标准不统一，可能由于试验设计方法存在的不足，造成偏倚，影响试验结果。（5）所有试验均未描述具体随机化方法、随机分配方案及分配隐藏情况。大多数仅叙述采用随机分组，而未给予足够的信息证实是否做到了真正的随机，未提及失访或退出的具体情况，因此可能存在选择性偏倚。今后还需要通过更多设计严谨的多中心、大样本、高质量的RCT研究来进一步证实其对儿童MRSA感染的有效性及安全性，对于利奈唑胺在治疗儿童感染期间的不良反应仍需要进行系统监测。

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