替吉奥联合奥沙利铂治疗老年晚期胃癌的临床研究

郭志强 许宁

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率随着年龄的增加而明显升高，老年胃癌的发生率不断增高，且因早期起病隐匿，缺乏特异性表现，就诊时多为中晚期，大多数失去了手术机会。所以老年晚期胃癌的化疗是当前临床研究的热点。近年替吉奥及其联合方案在晚期胃癌治疗中有显著疗效[1-2]，但在老年胃癌治疗的报道较少，我科从2011年3月～2012年6月研究比较口服替吉奥与替吉奥联合奥沙利铂一线治疗老年晚期胃癌的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年3月～2012年6月我科收治的43例老年晚期胃腺癌患者，所有病例均有病理组织学和细胞学检查确诊，其中男29例，女14例，年龄65～81岁，中位年龄73.6岁。所有患者按照TNM分期均为Ⅳ期，无手术适应证，KPS≥60分，预计生存期≥3个月，既往未接受过化疗，原发灶及转移灶均有可测量病灶，并经CT确定，化疗前血常规、肝肾功能、心电图正常，无化疗禁忌证。所有患者随机分为替吉奥组和替吉奥联合奥沙利铂组，两组患者在性别、年龄、KPS评分、原发灶部位等方面差异无统计学意义。见表1。

1.2 治疗方法 替吉奥组：餐后口服替吉奥，起始剂量为40mg/m22次/d，根据体表面积(BSA)调整剂量(体表面积＜1.25m2，替吉奥起始剂量40mg/m2；1.25～1.5m2，50mg/m2；＞1.5m2，60mg/m2)，连用14d，21d为1周期；替吉奥联合奥沙利铂组：奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注3h，第1d；餐后口服替吉奥，剂量与单药组相同，连用14d，21d为1周期。奥沙利铂组治疗期间嘱患者注意保暖，避免接触和进食冷硬食物。当出现Ⅲ级或以上不良反应时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或白介素11等治疗，患者出现病情进展或严重不良反应时停止化疗，每2周期以后对可测量病灶复查CT评价疗效。

表1 43例晚期胃癌患者的临床特征

1.3 疗效及不良反应评价标准 所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，以后每2周期进行CT检查测量。近期疗效按实体瘤客观疗效评价标准[3]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。不良反应按照WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应表现及分度标准评价，分为0～IV度[3]。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 两组患者均顺利完成2周期以上治疗，可评价近期疗效。单药替吉奥组21例患者共完成112周期，平均5.3周期，CR 0例，PR 5例，SD 11例，PD 5例；替吉奥联合奥沙利铂组22例患者共完成104周期，平均4.7周期，CR 1例，PR 11例，SD 8例，PD 2例；两组的有效率分别为23.8%和54.5%，差异有统计学意义（χ2=4.24，P＜0.05）。见表2。

表2 两组老年晚期胃癌患者疗效比较[例（%）]

表3 两组老年晚期胃癌患者不良反应比较

2.2 不良反应 两组患者无治疗相关性死亡，最主要的化疗不良反应是骨髓抑制、胃肠道反应，均在Ⅳ度以下，大多数为Ⅰ/Ⅱ度，虽然联合组在骨髓抑制及胃肠道反应的发生率上均较替吉奥组高，但差异无统计学意义；但外周神经毒性发生率，联合组为54.5%，明显高于单药组的9.5%，差异有统计学意义。见表3。

3 讨论

随着人口老龄化，老年晚期胃癌的发病人数在不断增加，研究表明晚期胃癌行全身化疗与最佳支持治疗相比,可以延长生存期、提高生活质量[4]。但因老年患者多数存在器官功能减退、免疫力低下及对药物毒副作用敏感，在化疗中多数有严重的不良反应，因此有相当的老年晚期癌症患者放弃化疗[5]。因此，如何选择高效低毒的化疗方案对于老年晚期胃癌患者尤为重要。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO），以1：0.4：1的摩尔比组成。FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，经肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统作用转化为5-FU发挥抗癌作用，CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效，OXO口服给药之后在胃肠组织中具有很高的分布浓度，能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶,从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用[6]。

奥沙利铂属第三代铂类抗癌药，以DNA为靶作用部位，使DNA损伤细胞死亡，与5-Fu联合应用具有协同作用。其抗癌活性广泛，与顺铂、卡铂无交叉耐药，对多种肿瘤都有明显的抑制作用。不良反应轻，无肾毒性及耳毒性，骨髓抑制轻、消化道反应发生率低，主要不良反应为外周感觉异常,并随着累积剂量增加而加重，其在治疗胃癌方面的优势已被认同[7]。

近年来研究证明，单药口服替吉奥治疗晚期胃癌安全有效，有效率及疾病无进展时间皆优于5FU单药组，但有效率相对较低仅为28%[8]，同时SPIRIT研究［9］显示替吉奥/顺铂在晚期胃癌治疗中有效率及疾病无进展时间皆优于替吉奥单药组，但其Ⅲ/Ⅳ级血液学和胃肠道反应较替吉奥单药组显著增加。对于老年晚期胃癌患者恐难以承受联合顺铂的不良反应，因此选用毒副作用更小、耐受性更好的奥沙利铂替代顺铂是个可行的选择。

本组临床研究显示，替吉奥联合奥沙利铂对于老年晚期胃癌治疗的有效率为54.5%，较单药替吉奥组的23.8%明显提高，近期疗效显著，差异明显。不良反应主要表现在骨髓抑制及胃肠道反应，且大多为Ⅰ～Ⅱ度，两组间无明显差异；联合组的外周神经毒性较单药组明显，但均能耐受，不影响治疗。研究表明，替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案治疗老年晚期胃癌的近期疗效较好，耐受性良好，可作为老年晚期胃癌化疗的一线方案，但其远期生存有待于进一步研究观察。

[1]Koizumi W,Takiuchi H,Yamada Y,et al.Phase II study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer (G-SOX study)[J].Ann Oncol,2010,21(5)：1001-1005.

[2]韩军.单药S1治疗老年晚期胃癌5例临床观察[J].当代医学，2012，18（2）：137.

[3]孙燕 周际昌.临床肿瘤内科手册[M].4版.北京：人民卫生出版社，2003：102，106.

[4]Moon YW,Rha SY,Jeung HC,et al.Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer：implications for clini cal practice and trial design[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(4)：797-805.

[5]Tougeron D,Hamidou H,Scotté M,et al.Esophageal cancer in th e elderly：an analysis of the factors associated with treatment de cisions and outcomes[J].BMC Cancer,2010,10：510.

[6]Hirata K,Horikoshi N,Furuhata T,et al.Pharmacokinetics of S-1 [J].Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(Suppl 1)：27-35.

[7]董宁宁，王明玉，张琼，等.奥沙利铂联合卡培他滨一线治疗晚期转移性胃癌的临床疗效观察[J].肿瘤防治研究，2009，12(12)：1057-1059.

[8]Ohtsu A,Shimada Y,Shirao K,et al.Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus ur acil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable,advanced gastric cancer：The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205)［J］.J Clin Oncol,2003,21(1)：54-59.

[9]Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S-l plus cisplatin versus S-1 alone for first-1ine treatment of advanced gastric cancer (SPIR ITStria1)：a phase Ill trial［J］.Lancet Oncol,2008，9(3)：215-221.