黄连解毒汤抗脑缺血作用研究进展

王磊 朱迪娜 张文生

缺血性脑卒中是由于脑动脉管腔出现狭窄或闭塞，脑组织供血障碍引起的缺血缺氧性损伤。病人表现出猝然昏倒，不省人事，伴发口角歪斜、语言不利等脑功能障碍，进而出现半身不遂等症状。其现代病理学基础是发病过程中的缺血级联反应，主要涉及自由基损伤、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性和炎症反应等对脑微血管内皮细胞和神经细胞的损伤，导致神经细胞发生变性或死亡，进而损伤神经系统功能。“毒损脑络”病机假说认为该病是由于精气耗损，肝肾气虚导致脏腑功能失常，火热内生，痰浊瘀血交阻形成毒邪，毒邪败坏形体，损伤脑络。治疗上宜采用解毒通络、调和营卫的策略。解毒以祛除损害因素，通络以畅通气血的渗灌[1]。黄连解毒汤是清热解毒方中的经典方剂，首载于葛洪《肘后备急方·卷十二·治伤寒时气温病门》，但未出方名。唐代《外台秘要·卷一》引《崔氏方》始冠名。本方由黄连、黄柏、黄芩和栀子组成，黄连清心火，兼泻中焦之热；黄芩清肺火；黄柏泻肾火；栀子通泻三焦邪热，镇静安神。诸药相配，共奏清热解毒之功效，主要用于治疗各种热毒火热之内、外科疾病[2]。目前黄连解毒汤已被广泛用于急性脑卒中及脑血管障碍后遗症的临床治疗[3-7]，对其作用机制的基础研究也在逐步开展。本文综述了近年来黄连解毒汤治疗缺血性脑损伤的相关文献，对其抗脑缺血作用进行总结，以期更好地指导该方剂的临床应用。

1 黄连解毒汤改善物质和能量代谢障碍

脑组织对缺血性损伤十分敏感，脑部缺血导致细胞能量代谢迅速下降，神经细胞不可逆的损伤，甚至凋亡。在动物实验及临床研究中都发现黄连解毒汤具有活血化瘀的作用。长沢冶夫等[8]观察到黄连解毒汤能增加整个脑部，尤其是缺血区边缘组织的血流量，缩小缺血区域的范围。徐静华等[9]利用脑血流测定仪进行记录，发现黄连解毒汤能显著增加大鼠大脑皮质及海马组织血流量，其中250 mg·kg-1股静脉注射给药可使皮质和海马组织血流量增加4～5倍。张琦等[10]研究发现黄连解毒汤可明显增加缺血侧海马CA1区、纹状体和皮层的神经元密度，从而降低脑梗死体积、减轻脑萎缩。付晓春等[11]研究认为黄连解毒汤可通过下调神经细胞中凋亡相关蛋白caspase-3的表达，阻断细胞凋亡通路。因此黄连解毒汤有助于恢复脑缺血后的血液循环，保护学习记忆相关区域的神经细胞，对脑缺血所致的神经损伤和记忆功能障碍有良好的改善作用。

此外黄连解毒汤能明显提高机体的血氧利用率，增加小鼠血液中血红蛋白的含量，同时升高白细胞和淋巴细胞的数量，增强小鼠的耐缺氧能力，改善脑组织能量代谢障碍[12，13]。黄连解毒汤还能提高Na+-K+-ATP酶的活性，提高能量代谢水平[13]。同时黄连解毒汤还能显著降低脑缺血大鼠血脑屏障毛细血管通透性，减轻脑水肿[14]，对血栓的形成也有明显的抑制作用[15]，从而改善脑缺血后的物质和能量的代谢障碍。

2 黄连解毒汤抑制脂质过氧化反应

生物体内主要通过超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽S转移酶(GSH-ST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等自由基清除酶系防止自由基损伤。脑缺血导致抗氧化酶的活性明显下降，造成自由基大量蓄积。动物实验证明黄连解毒汤提取物能显著提高脑缺血动物脑组织中上述多种自由基清除酶的活力，降低丙二醛(MDA)的含量，增加谷胱甘肽(GSH)的含量[20，21]。在体外培养的细胞实验中也证实，黄连解毒汤对H2O2[22]、NO[23]和谷氨酸[24]所致大鼠皮层神经细胞损伤，都有明显的改善作用，与其抑制脂质过氧化作用有关。

因此黄连解毒汤抗氧化作用机制是多方面的，不但能够直接清除氧自由基，还能提高抗氧化酶的活力，增加体内低分子抗氧化剂的含量，从而减轻脑缺血后自由基及自由基诱发的毒性物质对神经细胞的损伤。

3 黄连解毒汤抑制炎症反应

动物实验及临床研究证明，呼吸道感染、病原菌侵害及血管性炎症等均能提高缺血性脑卒中的发病率，脑缺血又可激活大量的炎性细胞并释放多种炎性介质，引发炎症级联反应，构成缺血性损伤向炎症性损伤转变的基础，是造成神经细胞继发性损伤的重要因素，并介导脑损伤和脑保护双重作用[25，26]。动物实验证明黄连解毒汤辅助治疗能够抑制脑缺血组织中炎性细胞(小胶质细胞)的活化，并能减少炎性浸润[27]。在细胞实验中发现黄连解毒汤可以显著抑制核转录因子κB的表达和移位，减轻炎症介质(如TNF-α和IL-6)的产生和释放，抑制了炎症反应的加剧[28，29]。最新研究证明黄连解毒汤能够阻断脂氧合酶反应，减少花生四烯酸和NO的合成，阻断炎症通路[30，31]。临床研究认为抗炎治疗能够延长缺血性脑卒中的治疗时间窗，为临床治疗赢得时机，因此黄连解毒汤具有良好的临床应用价值。

4 黄连解毒汤抑制钙离子超载

脑缺血损伤时，神经细胞中外钙内流及内钙释放导致细胞内Ca2+浓度显著升高，产生钙超载现象。钙超载引起自由基过量产生，造成细胞过氧化损伤。活性氧自由基可以抑制细胞膜上NMDA受体的功能，加剧胞外谷氨酸堆积，谷氨酸可造成Ca2+大量内流，加剧钙超载，形成恶性循环[32，33]。黄连解毒汤对低糖低氧引发的细胞内钙离子升高具有明显的抑制作用[34]。一方面，黄连解毒汤对谷氨酸受体门控型Ca2+通道开放、电压依赖性钙通道开放和钙离子载体负载等多途径诱发的外钙内流均有抑制作用；另一方面，黄连解毒汤对细胞内质网上的钙库蛋白具有抑制作用。因此黄连解毒汤拮抗脑缺血后神经细胞钙超载，恢复细胞内钙离子稳态，是通过多种途径综合作用的结果，体现了其复方的作用优势。

5 总结与展望

随着对缺血性脑卒中病机认识的不断加深，从“解毒通络”角度论治的可能性和合理性逐渐被认可。经过总结了近年来的临床研究及动物实验，证实黄连解毒汤具有促进脑组织能量代谢，抑制脑内脂质过氧化、炎症反应、钙离子超载和谷氨酸毒性等作用，能够对脑缺血脑卒中发挥综合的保护作用，体现了中药复方多环节多效能的特点。

血管性痴呆是缺血性脑卒中的主要后遗症，毒损脑络，络病神伤，髓减脑消，神机失用而致痴呆。近年来多位学者对黄连解毒汤防治老年痴呆的作用进行了研究报道。动物实验中发现黄连解毒汤能够显著改善脑缺血动物模型的记忆障碍和空间方向辨别障碍[9]。临床研究也证实黄连解毒汤能够提高老年痴呆症患者脑部血流量[35]，对痴呆患者的认知功能有明显的改善作用[36，37]。因此，对黄连解毒汤治疗机制的研究及如何将其应用于血管性痴呆等脑缺血后遗症的治疗将是后续研究的热点。

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