硫辛酸对糖尿病周围神经病变的疗效观察

韩瑞平，谷春芳

（1.哈励逊国际和平医院心血管内科，河北省衡水053000；2.哈励逊国际和平医院内分泌科，河北衡水 053000）

·论 著·

硫辛酸对糖尿病周围神经病变的疗效观察

韩瑞平1，谷春芳2

（1.哈励逊国际和平医院心血管内科，河北省衡水053000；2.哈励逊国际和平医院内分泌科，河北衡水 053000）

目的观察硫辛酸（alpha-lipid acid，ALA）治疗糖尿病周围神经病变（diabetic periphery neuropathies，DPN）的临床疗效，以及对氧化应激和内皮功能的影响。方法将120例患者随机分为治疗组60例（ALA 600mg静脉滴注）和对照组60例（灯盏花素40mg/d静脉滴注，维生素B1100mg/d、维生素B12250μg/d肌内注射）；并检测治疗前后氧化应激功能指标和血管细胞黏附分（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子（intercelluar adhesion molecular-1，ICAM-1）的水平。结果治疗组肢体疼痛、麻木、发热、发凉以及感觉减退的改善率分别为70.7%、78.7%、58.8%、63.3%、59.4%，均明显高于对照组的34.8%、43.1%、23.8%、29.4%、27.8%（P＜0.05），神经传导速度、血流动力学的改善也优于对照组（P＜0.05）。ALA可抑制氧化应激反应，降低ICAM-1的水平（P＜0.01），升高超氧化物歧化酶活力（P＜0.01），降低丙二醛含量（P＜0.05），VCAM-1治疗前后差异无统计学意义。结论ALA治疗DPN疗效满意。可抑制DPN患者氧化应激反应及降低ICAM-1水平。

糖尿病神经病变；硫辛酸；治疗结果

糖尿病周围神经病变（diabetic periphery neuropathies，DPN）是糖尿病常见的慢性并发症，患病率高达40% ～50%，严重影响患者生活质量。DPN发生主要是由氧化应激导致的微血管病变和神经损伤引起，目前尚缺乏疗效显著的治疗手段［1-2］。近年来，我院在临床上应用硫辛酸（alpha-lipid acid，ALA）治疗DPN取得一定的效果。本研究旨在观察抗氧化剂ALA对DPN患者的确切疗效，以及ALA对氧化应激和内皮功能的影响，为DPN的治疗寻找新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2009年1月—2010年12月在本院住院治疗、按WHO（1999年）标准［3］诊断为2型糖尿病且肌电图检查存在DPN的患者120例。入选患者排除近期服用有抗氧化应激作用的药物如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、谷胱甘肽及调脂药物者；急性感染、肿瘤、肝病、心力衰竭、急性脑梗死及酮症酸中毒者；其他因素引起的神经病变者。参照随机数字表，将患者按入院先后随机分为治疗组60例，男性38例，女性22例，年龄51～76岁，平均（66.3±7.1）岁；对照组60例，男性36例，女性24例，年龄52～79岁，平均（65.2±6.7）岁。2组性别、年龄、症状、病程相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法：常规饮食控制加口服降糖药和（或）胰岛素控制血糖在良好的状态，治疗前15d停用止痛药。治疗组ALA 600mg/d加入250mL生理盐水中避光静脉滴注。对照组灯盏花素40mg加入生理盐水250mL静脉滴注，维生素B1100mg、维生素B12250μg肌内注射，1次/d。2组均连续应用2周。

1.3 观察指标：观察治疗组治疗前后糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、超氧化物歧化酶（ superoxide dismutase， SOD）、 丙 二 醛（malondiacdehyde，MDA）、血管细胞黏附分子 -1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercelluar adhesion molecular-1，ICAM-1）变化；观察治疗组与对照组治疗前后症状改善、血流动力学、运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）变化以及不良反应。

1.4 疗效判断：显效，自觉症状明显好转或消失，神经传导速度较前增加或恢复正常；有效，自觉症状有改善，神经传导速度较前略有增加；无效，症状无改善或恶化，神经传导速度无变化。

1.5 统计学方法：应用SPSS16.0软件包进行数据处理，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ALA治疗前后血糖及血脂水平的变化：ALA治疗后，HbA1c、TG、TC和LDL-C水平均较治疗前有所降低，同时HDL-C水平略有上升，但是差异无统计学意义，见表1。

表1 ALA治疗前后血糖及血脂水平比较（n=60，±s）

表1 ALA治疗前后血糖及血脂水平比较（n=60，±s）

HbA1c：glycosylated hemoglobin；TC：total cholesterol；TG：total glycerin；HDL-C：high density liporotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol

组别 HbA1c（%） TC（c/mmol·L-1） TG（c/mmol·L-1） HDL-C（c/mmol·L-1） LDL-C（c/mmol·L-1）治疗前 9.38±1.94 5.11±1.23 2.01±0.61 1.17±0.32 2.5 1±0.61 5±0.82治疗后 8.87±2.11 4.71±0.92 1.54±0.68 1.40±0.21 2.2

2.2 ALA治疗前后外周神经病变症状改善情况：2组治疗后，肢体疼痛、麻木、发热、发凉以及感觉减退均有不同程度的改善，治疗组明显优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组治疗后症状改善比较 （n=60，例数，%）

2.3 2组治疗前后血流动力学变化：与治疗前比较，治疗后2组血流动力学指标，如全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原均明显改善（P＜ 0.05），且治疗组改善更为显著（P＜0.05），见表3。2.4 2组治疗前后神经传导速度变化：治疗组治疗后MNCV及SNCV较治疗前明显增加（P＜0.05），以尺神经SNCV改善更显著，治疗组明显优于对照组（P＜0.05），见表4。

表3 2组治疗前后血流动力学变化比较（n=60，±s）

表3 2组治疗前后血流动力学变化比较（n=60，±s）

*P＜0.05与治疗前比较 #P＜0.05与对照组比较（t检验）

组别 全血黏度（η/mpa·s）血浆黏度（η/mpa·s）红细胞压积（%）纤维蛋白原（ρ/g·L-1）对照组治疗前 5.42±1.14 3.67±0.71 45.68±3.84 4.29±0.54治疗后 4.17±0.97* 2.23±0.51* 43.38±4.28* 3.81±0.51*治疗组治疗前 5.84±1.14 3.75±0.51 47.29±2.69 4.29±0.77治疗后 4.11±0.78*#1.78±0.31*#41.22±2.89*#2.33±0.48*#

表4 2组治疗前后神经传导速度变化比较（n=60，±s，υ/m·s-1）

表4 2组治疗前后神经传导速度变化比较（n=60，±s，υ/m·s-1）

*P＜0.05与治疗前比较 #P＜0.05与对照组比较（t检验）MNC：motor nerve conduction velocity；SNCV：sensory nerve conduction velocity

组别MNCV SNCV尺神经 胫神经 尺神经 胫神经对照组治疗前 43.21±3.22 33.28±3.17 41.31±2.18 33.64±4.28治疗后 46.38±2.18 36.18±5.11 46.49±3.28* 35.29±2.66治疗组治疗前 44.69±4.11 34.29±2.58 41.29±3.29 32.91±3.14治疗后 47.83±3.59*#37.18±2.85*#45.62±2.98*#34.51±2.18*#

2.5 ALA治疗前后氧化应激和内皮功能变化：与治疗前相比，ALA治疗14d后患者SOD活力升高（P＜0.01），MDA含量降低（P＜0.05），ICAM-1水平降低（P＜0.01），VCAM-1治疗后有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 ALA治疗前后氧化应激和内皮功能指标比较 （n=60，±s）

表5 ALA治疗前后氧化应激和内皮功能指标比较 （n=60，±s）

*P＜0.01 #P＜0.05与治疗前比较（t检验）SOD：superoxide dismutase；MDA：malondiacdehyde；VCAM-1：vascular cell adhesion molecular-1；ICAM-1：intercelluar adhesion molecular-1

组别 SOD（kU/L）MDA（c/nmol·L-1）VCAM-1（ρ/μg·L-1）ICAM-1（ρ/μg·L-1）治疗前 16.34±3.14 5.12±0.44 63.58±10.22 297.33±30.15治疗后 21.35±2.99* 3.82±1.24# 59.17±12.43 183.47±38.59*

2.6 不良反应：治疗组20例出现疼痛、皮肤发红，疗程结束以后症状均消失，对照组无明显不良反应。

3 讨 论

糖尿病神经病变的发病机制复杂，线粒体超氧化物产生过多是导致糖尿病慢性并发症的共同机制，这为抗氧化物治疗提供了理论依据。ALA被誉为“万能抗氧化剂”，在生物体内可清除自由基和活性氧，螯合金属离子，维持机体正常的抗氧化剂水平，共同发挥生物抗氧化作用［5］。SOD能清除超氧阴离子保护细胞免受损伤，其对机体氧化与抗氧化的平衡起至关重要的作用［5］。研究［6］发现ALA可明显抑制高糖引起的活性氧产物增加。MDA是脂质过氧化产物，可反映体内脂质过氧化的程度。本研究结果显示，ALA治疗后患者SOD活力显著升高，血清MDA含量明显减少。提示ALA可以提高抗氧化应激的能力，清除过氧化脂质，保护细胞免受损伤。

DPN起病隐匿，进展缓慢，其主要病理改变是神经纤维发生节段性脱髓鞘，轴索再生能力受损而出现“退化”［6-7］，特点为感觉神经受累较早，临床表现为肢体麻木、疼痛等，其发病机制目前有以下观点：①血糖水平升高，引起神经组织非酶促作用使糖尿病患者神经受损；②血液黏稠度增高，使神经微血管血流减慢，诱发血栓形成，导致周围神经缺血、缺氧；③脂肪代谢紊乱，不但直接损坏神经细胞的结构和功能，而且还减少舒血管因子的产生，对髓鞘本身的修复有一定影响，因此治疗的关键就是降低血黏度，疏通微循环，增加血流量，从而改善缺血缺氧状态，增加营养神经的血液灌流［8］。本研究结果显示，ALA作为一种强效抗氧化剂，其临床疗效明显优于对照组，在神经传导速度及血流动力学改善方面亦优于对照组，对肝肾功能无损伤。

糖尿病患者长期高血糖形成糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs），导致内皮功能损伤进而出现血管细胞因子和趋化因子的激活，后者又激活细胞表面黏附因子的表达如VCAM-1、ICAM-1［2］，导致微循环障碍，形成缺血-炎症的恶性循环，加速糖尿病神经病变的发生和发展［9］。研究［10］证实，ALA对肿瘤坏死因子-α和AGEs等引起的核因子-κB的活化有很强的抑制作用，可使细胞黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表达下调，减少内皮细胞因子和内皮素的表达，缓解内皮功能紊乱。本研究显示，ALA治疗2周后DPN患者中ICAM-1水平明显下降。提示ALA可以保护血管内皮细胞不受AGEs所诱导的氧化应激损伤，缓解内皮功能紊乱，减慢神经病变的进展。这为ALA在临床的应用提供了新的证据。本研究还显示VCAM-1在ALA治疗后有下降趋势，但差异无统计学意义。考虑与DPN中VCAM-1、ICAM-1有不同的贡献［11-12］，或者ALA对VCAM-1、ICAM-1作用不同有关［13-15］。此外，在临床应用中，还需要关注水针和冻干粉针的差别。以水针形式制成的ALA从生产到患者使用都呈液体状态，这种剂型生产成本较低，但稳定性差、有效期较短；而且因为水针剂型需要稳定剂苯甲醇、乙二胺等，可能引起输液反应等不良反应。而冻干粉针剂型的ALA药物保存稳定性好、不易变质，有效期显著延长，一般可达3～4年；且无任何添加剂，对患者安全性显著提高。故在临床应用中优先选择冻干粉针剂型的ALA。

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（本文编辑：赵丽洁）

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1007-3205（2012）09-1056-04

2012-03-05；

2012-06-08

韩瑞平（1953-），男，河北衡水人，哈励逊国际和平医院副主任医师，从事心血管内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.025