喹硫平与利培酮随机对照治疗精神分裂症的Meta分析

沈仕洁 陈永法

喹硫平与利培酮随机对照治疗精神分裂症的Meta分析

沈仕洁 陈永法

目的基于国内外临床试验结果，探讨喹硫平和利培酮治疗精神分裂症的疗效和不良反应的差异。方法检索国内外期刊全文数据，对符合纳入标准的文献进行分析。结果纳入10篇有效文献进行分析，共2098例患者。喹硫平与利培酮治疗精神分裂症有效性比较，合并OR值为0.89（0.58，1.36），经Z检验，P=0.59，差异无统计学意义；喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起的不良反应中，锥体外系反应合并OR值为0.29（0.16，0.52），经Z检验，P＜0.00001，差异有统计学意义，即喹硫平引起的锥体外系反应较少；头晕症状合并OR值为1.54（1.14，2.09），经Z检验，P=0.005，差异有统计学意义，即喹硫平治疗精神分裂症更易引起头晕症状。嗜睡现象合并OR值为1.95（1.50，2.54），经Z检验，P＜0.00001，差异比较有统计学意义，即治疗精神分裂症时喹硫平比利培酮易引起嗜睡。结论喹硫平与利培酮治疗精神分裂症疗效相当，不良反应EPS发生率较低，但治疗时易引起头晕、嗜睡现象。

喹硫平；利培酮；精神分裂症；Meta分析

精神分裂症是临床最常见的精神疾病，世界卫生组织（WHO）公布的调查结果显示，全世界精神分裂症的患病率为 14%～46%，自杀率为 10%～13%，位居全球疾病负担的第9位[1]。喹硫平是一种新型非典型多受体作用抗精神病药，为脑内D1、D2、5-HT2受体拮抗剂，选择性地与D4受体结合[2]。自2001年进入我国应用以来，较多的研究显示喹硫平对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状和情感障碍等均有较好的疗效[3]。它和利培酮都是第二代（非典型）抗精神病药，对照治疗精神分裂症的阳性症状和阴性症状均有显著疗效。但是，在治疗过程中会出现不同程度或不同种类的不良反应，如锥体外系反应、头晕晕厥、心动过速、嗜睡等。但是国内多项临床研究[4]报道喹硫平与利培酮治疗精神分裂症的疗效及安全性的结果不尽一致，也缺乏近5年研究成果的系统分析。因此，本研究对2001～2012年国内及国外喹硫平与利培酮对照临床研究进行收集、统计和分析，进一步探讨喹硫平治疗精神分裂症的疗效及安全性，为喹硫平的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1文献检索分别检索中国期刊全文数据库（CNKI）、SpringerLINK数据库、ScienceDirect数据库、John Wiley数据库、SCI数据库中2001～2012年相关的中英文文献；以检索词“喹硫平、利培酮、精神分裂症”为关键词检索相关的中文文献，并以“Atypical Antipsychotic Drugs、Risperidone、quetiapine、schizophrenia”等为“Key word”进行检索英文文献，共获得60篇中英文文献。

1.2文献纳入标准纳入的原始文献必须是已公开发表的文献；治疗组以喹硫平为主要干预措施，并设置对照组为利培酮治疗，比较治疗疗效、不良反应为主要评价目的的文献；文献研究中有综合的统计指标：疗效以阳性与阴性症状量表（PANSS）评分为评价工具，不良反应以 TESS量表为评价工具。

1.3文献剔除标准试验目的不符合本文研究目的的文献；原始文献未说明试验设计方法或无对照临床试验的文献；喹硫平联合其他药物治疗或同其他药物对照研究的文献；每组例数少于20例的研究文献；重复发表的研究文献。

1.4方法

1.4.1文献质量评估按照 Cochrane协作网提供的Meta分析报告标准，纳入分析的文献中提到“随机分配受试者”的划分随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT），未提到的则为临床对照试验（Clinical Controlled Trial,CCT）。

1.4.2统计学方法本研究采用 Review Manager 4.2软件进行统计分析。计数资料采用比值比OR作为效应尺度进行合并，并计算95%置信区间。对各研究进行异质性检验，以P=0.05为检验的临界值：当P≥0.05时，各研究间的统计学异质性不十分显著，采用固定效应模型；当P＜0.05时，说明各试验结果间存在异质性，采用随机效应模型或在足够的证据下排除可能导致异质性的研究。

生成森林图的右侧是各研究效应指标的情况。横线代表置信区间，其长度代表样本量，横线越长表示样本量越小，反之亦然；横线中央的方框代表研究的点估计值，最下方的菱形代表几个研究的综合效应。垂直线将图分为左右两半，当为不利结果时，菱形在垂直线左面则试验组更优，菱形与垂直线相交则试验组与对照组无显著的统计学差异，菱形在垂直线右面则对照组更优；当为有利结果时，情况刚好相反。

1.4.3发表偏倚分析采用漏斗图分析的方法，对纳入文献的发表偏倚进行初步讨论。

1.4.4敏感性分析考察本研究纳入的文献存在的不确定因素是否影响本研究结果，对以下方面进行敏感性分析，剔除非随机对照试验的研究；剔除样本量小于100的研究。

2 结果

2.1纳入研究文献的基本情况通过上述纳入标准、剔除标准对文献进行初步审核，共获得10篇喹硫平和利培酮对照研究的有效文献[2,5-13]。其中，有1篇未提及随机的临床对照试验（CCT），和其他9篇RCT文献符合纳入标准而进入研究范围。

所有文献基线比较无统计学差异，纳入的 10篇文献在临床试验前、组间试验条件与病例分配等各项参数均无统计学差异。所用药物均为口服给药，治疗组喹硫平的平均给药剂量为200～800mg/d，对照组利培酮平均给药剂量为2～6mg/d，两组治疗疗程均≥8周。试验的临床疗效评价都采用PANSS（阳性与阴性症状量表）评分，以TESS量表评定不良反应。研究对象入组前PANSS总分≥60分，年龄18～65岁之间。选取8周（或2个月）后的测量结果为结果指标，评定研究对象治疗前后的 PANSS减分情况：PANSS总分减分率≥75%为痊愈，50%～ 74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效。痊愈、显著进步及进步均视为治疗有效。TESS量表记录治疗中发生不良反应的种类与例数。研究结果汇总于表1（其中RCT为随机对照实验；CCT为临床对照实验；EPS为锥体外系反应，属喹硫平或利培酮引起的不良反应之一）。

2.2结果分析

2.2.1喹硫平与利培酮治疗精神分裂症有效性比较10项临床研究结果，采用喹硫平治疗的患者共1239例，达到有效标准的1051例；采用利培酮治疗的患者共859例，达到有效标准的719例。进行异质性检验，χ2=18.90，P=0.03，表明各组研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行统计分析，详见图1。结果显示，合并后的OR值为0.89，95%置信区间为（0.58，1.36），菱形与等效竖线相交，经Z检验，P=0.59，治疗组和对照组在治疗疾病有效性方面比较中，差异无统计学意义，即喹硫平与利培酮治疗精神分裂症疗效相当。

2.2.2喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起的不良反应的比较喹硫平与利培酮治疗精神分裂症时产生的不良反应有椎体外系反应（EPS）相关不良事件如静坐不能、震颤等，头晕头痛，恶心呕吐，乏力，停经泌乳，嗜睡等，以下对三种主要的不良反应进行比较。

2.2.2.1椎体外系反应（EPS）共有 10篇文献纳入分析，1239例患者采用喹硫平治疗中发生EPS不良反应的有82例；对照组利培酮治疗发生EPS不良反应的患者有178例。进行异质性检验，χ2=9，P=0.002，故采用随机效应模型进行统计分析，详见图2。结果显示，合并OR=0.29，95%置信区间为（0.16，0.52），菱形处于无效竖线的左侧，经 Z检验，P＜0.00001，治疗组与对照组治疗精神分裂症引起的不良反应中椎体外系反应的比较，差异有统计学意义，即喹硫平引起的锥体外系反应较少。

2.2.2.2头晕共有9篇文献纳入分析，治疗组喹硫平治疗中患者出现头晕症状的有158例；对照组利培酮治疗出现头晕症状的患者有78例。进行异质性检验，χ2=13.89，P=0.08，故采用固定效应模型进行统计分析，详见图3。结果显示合并OR值为1.54，95%置信区间为（1.14，2.09），菱形处于无效竖线的右侧，经 Z检验，P=0.005，故治疗组和对照组的差异有统计学意义，即喹硫平治疗精神分裂症更易引起头晕。

2.2.2.3嗜睡共有 8篇文献纳入分析，治疗组喹硫平引起患者嗜睡现象的有314例；对照组利培酮治疗出现嗜睡症状的患者有129例。进行异质性检验，χ2=12.16，P=0.10，故采用固定效应模型进行统计分析，详见图4。结果显示合并OR值为1.95，95%置信区间为（1.50，2.54），菱形位于无效竖线的右侧，经Z检验，P＜0.00001，故治疗组和对照组的差异比较有统计学意义，即治疗精神分裂症时喹硫平比利培酮易引起嗜睡。

表1 研究结果

图1 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症有效性的Meta分析森林图

图2 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起锥体外系反应（EPS）的Meta分析森林图

图3 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起头晕的Meta分析森林图

图4 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起嗜睡的Meta分析森林图

3 敏感性分析

3.1剔除非随机对照试验的研究为全面比较两组药物之间可能的差异，剔除了1篇[2]采用CCT研究设计的临床研究，对采用 RCT的研究重新进行Meta分析。现有9篇文献中，治疗组（喹硫平）1108例，对照组（利培酮）728例。重新分析后，治疗有效性合并OR值为0.90（0.54，1.48），不良反应中EPS发生合并OR值为0.3（0.15，0.58）、头晕现象合并OR值为1.61（1.12，2.30）；嗜睡现象分析中本无CCT文献。经过比对，剔除前后研究结果改变皆不明显。

3.2剔除样本量小于100的研究文献将5篇样本量小于 100的文献[6,8,10-12]剔除再进行分析。现有5篇文献中，治疗组（喹硫平）1030例，对照组（利培酮）647例。再次分析后结果，治疗有效性合并OR值为1.23（0.94，1.62），不良反应之EPS发生合并OR值为0.37（0.20，0.67）、头晕现象合并OR为1.33（0.94，1.87）、嗜睡现象合并OR为2.19（1.63，2.95）。表明剔除小样本量的研究之后，研究结果改变不明显。

4 纳入临床试验的发表性偏倚

本研究用比较直观的漏斗图分析所收集的临床研究资料的分布形态。按入选文献报道数据绘制的漏斗图，有效性情况和引起嗜睡现象的漏斗图对称性较好，而EPS反应和头晕现象的结果对称性一般，认为有一定的发表性偏倚，详见图5至图8。

图5 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症有效性的Meta分析倒漏斗图

图6 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起EPS的Meta分析倒漏斗图

图7 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起头晕的Meta分析倒漏斗图

图8 喹硫平与利培酮治疗精神分裂症引起嗜睡的Meta分析倒漏斗图

5 讨论与结论

喹硫平是一种非典型的抗精神病药物，对多种神经递质受体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺(5H-T2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力，喹硫平治疗精神分裂症的疗效肯定，并与利培酮治疗效果相当。本研究则是应用 Meta分析综合近十年来的研究成果，进一步证实喹硫平治疗精神分裂症疗效确切，与利培酮没有较大的差异。同时，本研究重点比较两药在治疗精神分裂症时引起三种不良反应上的差异。其中，喹硫平组的头晕、嗜睡等反应比利培酮组严重，统计学具有显著性差异，这可能与喹硫平阻断H1和α1受体的作用比利培酮强有关。利培酮组EPS发生率比喹硫平组高，统计学具有显著性差异，这可能与利培酮阻断多巴胺受体比喹硫平强有关。但总体来看，喹硫平比利培酮更为安全。综上，喹硫平治疗精神分裂症疗效确切，不良反应少且轻，EPS发生率低。因此可以认为喹硫平是一种安全有效的抗精神分裂症药物，应用利培酮治疗效果不明显或出现明显不良反应者可考虑改用喹硫平治疗。

本研究中纳入的临床研究报道，有1篇是非随机的对照实验，而且由于检索途径等条件所限，得到的结果可能存在着干预、观察等误差，同时大量未公开的文献无法检索或检索不全面也可能导致偏倚的出现，因此，还需要加入更多的严格设计、大样本的随机双盲对照试验来进一步完善和验证。

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中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198