临床常用注射填充剂的致敏性及不良反应

刘越　杨明勇

注射填充剂，又称为皮肤填充剂（Dermal Filler）、软组织填充剂（Soft Tissue Filler），主要作用为治疗先天性的缺损及后天损伤性的缺陷，近年来多用于美容治疗，如皮肤皱纹、凹陷的填充修补[1]。注射填充剂在国内的发展从无到有，从零起点到突飞猛进，逐渐由传统手术的辅助治疗方法变为独立的整形美容项目，可见其重要性。注射填充剂按作用时间长短分为非永久性皮肤填充剂和永久性皮肤填充剂。非永久性皮肤填充剂包括胶原蛋白、透明质酸、羟基磷灰石钙、聚-L-乳酸；永久性皮肤填充剂为聚甲基丙烯酸甲酯。理想的注射填充剂有三个特点[2]：①安全，损伤小，不易感染、移动或诱发异体肉芽肿；②有效，很自然地持续改变面部轮廓；③高性价比，以最小的花费取得最大效果。尽管皮肤填充剂普遍具有安全、自然、效果明显的特点，然而不良反应仍时有发生[3]。本文就临床常用注射填充剂的致敏性及不良反应综述如下。

1注射填充剂

1.1胶原蛋白：胶原蛋白为皮肤结构中重要的组成成分，按来源分为牛源胶原蛋白和人源胶原蛋白。牛源胶原蛋白的代表产品为Zyderm，其主要作用是填平面部的皮肤皱纹。Zyplast作用时间较前者更长，原因是胶原纤维与戊二醛交叉联合，延缓了被胶原酶降解的时间[4]。人源胶原蛋白代表产品Cosmoderm和Cosmoplas用来填充皱纹、痤疮瘢痕及皮肤软组织轮廓线的修补（如唇部轮廓线）。这些产品包含人类成纤维细胞培育出来的高纯度人纤维蛋白，提取过程中将免疫细胞和黑素细胞全部去除，因此，人源胶原蛋白可以不进行试敏反应而直接用于患者治疗。牛源胶原蛋白具有免疫原性，大约3%的患者在皮试后出现水肿、红斑、瘙痒[2]，并且在48～72h内表现出来。当患者出现注射区域红斑，硬结并伴烧灼痛，治疗方法为每天2次局部涂抹磷酸酶抑制剂（0.1%他克莫司软膏），症状在3周内缓解，远期有发生异物肉芽肿的可能[5]。

1.2 透明质酸：透明质酸是目前使用最广泛的软组织填充物[6]，术后6个月至远期效果及持续时间都被证明优于胶原蛋白[7]。透明质酸为真皮构架中主要的连接物，产生粘液使胶原蛋白和弹力纤维嵌合紧密[8]。与胶原蛋白类不同的是，透明质酸的化学结构在整个生物物种中都一致，因此其成为抗原的可能非常小。透明质酸代表产品瑞蓝（Restylane）为马链球菌的产物，因此透明质酸链条在环氧化合物作用下也具有稳定性[9]。在注射过程中，透明质酸浓度提高4倍达到20mg/ml，凝胶颗粒直径为400μm。极低水平的杂质，高浓度的透明质酸和最小限度的交联都保证瑞蓝与机体有良好的组织相容性[9]，可最大程度地保留有效成分。动物源性透明质酸Hylaform来源于公鸡鸡冠，化学结构上与二乙烯矾交联，其浓度为5.5mg/ml。与瑞蓝相比，Hylaform的交联程度更高，这降低了其在真皮层中的相容性，导致作用时间缩短[10]。透明质酸同样很少发生过敏反应。一种少见但剧烈的反应类型为血管神经性水肿过敏症，将非动物稳定型透明质酸胶体注射进入上唇可引发此症[11]，术中其他步骤如阻滞神经时利多卡因的罕见高敏感性，同时进行过肉毒杆菌毒素注射等也可能引发此症。由Fernandez-Acenero[12]报道的病例中，48岁的女性患者因为丰唇而注射透明质酸，在上唇注射透明质酸6周后，分散的硬结和上唇皮肤湿疹样变相继发生，组织学分析显示皮下脂肪层出现明显异体肉芽肿反应：多核细胞围绕蓝色无定形物质（着色特征为透明质酸）。Brody[13]记载过使用透明质酸酶治疗异体肉芽肿反应，这例患者肉芽肿反应持续5个月，可的松注射和他克莫司局部应用疗效甚微，使用15U透明质酸酶注射硬结，24h后硬结消失并无复发。透明质酸也可引发迟发型红斑、疼痛，无痛肿块。

1.3 羟基磷灰石钙：羟基磷灰石钙代表物为瑞得喜（Radiesse），其作用为修复口腔颌面缺损，射线中标记组织位置，其作为软组织填充物的可行性尚需要临床试验证实。羟基磷灰石钙直径为25～45μm，注入前需用水和甘油混合形成凝胶[14]。羟基磷灰石是骨的组成成分，因此，具有良好的组织相容性，可不进行试敏试验，填充时羟基磷灰石作为胶原蛋白生长的支架。本品具有粘度高的特性[15]，最好注射至皮下甚至肌肉层，术后需注意局部按摩以利塑形[16]。羟基磷灰石钙远比人体皮肤肌肉组织致密，因此，在注射后2～3个月内都有可能通过触摸感觉到。数月至1年，羟基磷灰石钙会最终分解为钙和磷酸盐。本品主要用适于深部皱褶、皱纹，因会在粘膜下层形成硬结，避免于唇部使用。由Thaler等[17]证实，瑞得喜在治疗鼻唇沟皱纹时比胶原蛋白和透明质酸更有效。

1.4聚-L-乳酸（Poly-L-lactic Acid）：聚-L-乳酸产品Sculptra用于修复HIV关联性脂肪萎缩症[18]，而用于美容软组织填充未经临床试验验证[19]。聚-L-乳酸是一种合成高分子聚合物，其家族产物可吸收缝线（薇乔Vicryl）已有20余年的使用历史。由于聚-L-乳酸是非动物源性，可不进行试敏试验。Sculptra的微粒直径为40～63μm，合适大小的微粒保证了既可以不被巨噬细胞吞噬或穿过毛细血管壁，又可以顺利注射治疗[20]。 聚-L-乳酸注射后常会发生皮下丘疹及硬结（小于5mm且可触及，无症状，肉眼不易察觉），一般局限在注射部位。这种局部不良反应在HIV相关性脂肪萎缩症患者群中发生的几率略高[21]。改进聚-L-乳酸注射技术可减少皮下丘疹的发生几率，注射时也可混合5ml灭菌盐水和1ml利多卡因，注射进浅层脂肪而一定不要浅于中层真皮，也绝对不要将注射器底部的杂质注入。3例病例报道称，注射聚-L-乳酸填充皮肤可发生严重并发症，诱发异物巨细胞肉芽肿反应，原因为患者对填充物质的变态反应。1例用类固醇局部注射加5%咪喹莫特乳膏，另1例单独应用5%咪喹莫特软膏后未取得明显效果，而后加用类固醇局部注射。第3例的治疗方法为切除最大的结节，取得满意结果。医生认为，手术切除是此种反应发生时最好的选择，然而切除会导致瘢痕甚至畸形的形成。尽管之前有很多使用聚-L-乳酸进行注射填充成功的病例报道，然而部分医生认为此种填充剂仅通过FDA批准适用于HIV关联性脂肪萎缩症，因此免疫系统全部缺失时应用聚-L-乳酸治疗的研究最多。目前，对于免疫系统完整患者使用聚-L-乳酸的风险仍然在研究中[22]。注射聚-L-乳酸于眼眶下皮肤也可产生皮下结节[23]。

1.5 聚甲基丙烯酸甲酯：聚甲基丙烯酸甲酯代表产品爱贝芙（Artefill）由聚甲基丙烯酸甲酯微粒、3.5%牛源胶原蛋白、0.3%利多卡因和0.3%氯化钠的磷酸盐缓冲剂（pH7.3）构成[24]。微粒直径为30～40μm，可防止吞噬细胞吞噬并易于注射。爱贝芙中的胶原蛋白作为聚甲基丙烯酸甲酯的传递物质，已被去除抗原性，但仍应做试敏试验。胶原蛋白会被胶原蛋白酶迅速分解并在1～4个月内被吞噬细胞吞噬；同时聚甲基丙烯酸甲酯被成纤维细胞分泌的胶原蛋白包裹并发挥支撑作用。聚甲基丙烯酸甲酯在某些患者同样可以发生过敏反应引起迟发型肉芽肿[25]，发生几率约为0.02%，注射后的6～24个月间是肉芽肿的高发期，在第2次或第3次注射后易出现不断增大的肉芽肿。大多数局限在注射部位，偶尔有炎症反应[26]。电镜下可见大量巨噬细胞、巨细胞、成纤维细胞、胶原纤维广泛分布，反应的诱发原因仍然未知，半数患者诉严重感染或面部疼痛。治疗方法为皮下注射类固醇激素（倍他米松7mg/ml）至硬结处，疗程为5次[27]。

2常见不良反应

2.1 局部注射反应：注射填充物都可能产生明显的局部反应，主要包括红肿、疼痛、瘙痒及其他反应，是注射中最常见的不良反应。在鼻唇沟皱纹的治疗中，Narins等[28]对透明质酸和胶原蛋白进行了随机、双盲、多中心比较。透明质酸发生注射部位反应的几率为93.5%（129/138），而胶原蛋白的发生率为90.6%（125/138）[28]。这些反应通常是温和、低强度的，基本在7天内消失，很少需要进行特殊治疗。医生在进行注射治疗前应告知患者注射部位反应发生的可能性，因为大多数患者在注射后4～7天都会不同程度地发生肿胀和挫伤。肿胀可以使用非甾体消炎类药物和含维生素类食物（维生素E、生姜、人参、银杏、芹菜、大蒜等）减轻消除。

2.2 注射不当：填充物注射不当（主要为注射过浅）会导致皮肤出现硬结和皮下蓝色斑片，当使用透明质酸时，此类反应最明显[29]。提高术者技术可以有效避免此类不良反应的发生。这类反应带给患者的影响主要表现在心理层次、不安和焦虑。位于皮肤表浅位置的硬结通常可以通过局部按摩进行处理[30]，如果硬结是由透明质酸引起的，透明质酸酶亦可以被应用[31]。由于透明质酸酶可能导致过敏反应，使用之前应先做皮试。使用时，皮内注射3U，并观察患者情况至少20min，局部红肿代表阳性反应。当羟基磷灰石钙注射过浅时（即表浅真皮层），白色硬结可见于皮肤表面，此时需要用11号刀片或针头刺穿硬结来去除内容物。由于泪沟处皮肤较薄，在此处注射时容易导致硬结形成，因此，在此处注射时要求术者具备较高的技术并具有丰富的经验。当在唇部注射羟基磷灰石钙时，表浅的硬结甚至会移动并导致嘴角下降，这可能是由于口轮匝肌在日常使用（如：说话或咀嚼）中的相互作用，因此不建议在唇部注射，如果不良反应已经发生，可用手术的办法来处理[32]。聚甲酸丙烯酸甲酯注射过浅时，最常见的不良反应之一就是持续性的皮肤发红和瘙痒，可涂抹皮质醇软膏或皮内注射皮质醇类进行治疗[33]。另外，在过浅层次注射大量透明质酸有可能会导致瘢痕形成，重复在病灶注射曲安奈德可软化瘢痕（起始量为10mg/ml，可在3～4周内逐步增至40mg/ml）。

2.3 过敏反应：除自体脂肪外，其余填充物都是外来源性材料，因此会导致不同程度的过敏反应[34]，而严重的不良反应并不常见。与填充物的过敏反应相比，外来杂质（如：在注射治疗前未被完全擦除的口红）更易导致不良反应或预料之外的痕迹。因此，注射区域的化妆品必须被彻底清理干净。

2.4 感染：可能由于填充剂引起疱疹反复发作，填充过程可导致感染[29]。因此，当有疱疹爆发性发作病史的患者需要填充唇部时，预防性应用抗病毒药物治疗显得尤为重要，而疱疹发作中的患者应禁止注射填充剂，直至疾病痊愈。在组织填充中导致感染的案例中，使用未经检验批准的组织填充剂也是一种原因[35]。报道称在2002年，使用未经批准的透明质酸（Hyacell，成分为透明质酸，锌，硒，钒及成分不明的“胚胎提取物”）导致分支杆菌感染爆发，两名患者都出现皮下质软的结节，应用克拉霉素和强的松后结节消失。然而经验丰富的医师使用经过批准的填充物时也可能发生感染，为了减少感染的风险，术前为术区皮肤做好充分准备，如用酒精或洗必泰擦拭干净。如感染不幸发生，用分泌物做细菌培养的同时，经验使用抗生素（如克拉霉素）直到培养结果产生[29]，在眼眶下区域由于可导致角膜炎应避免使用克拉霉素。

2.5 坏死：注射填充剂导致皮肤坏死是一种极少见但非常严重的并发症，坏死的因素为两点：压迫血管导致血供阻断，填充物直接被注射入血管导致血管堵塞。例如：眉间注射常存在很大风险，因为滑车上动脉的小分支血管以极少的侧支循环供应此区域。数种防范措施被应用于防止坏死[36]，注射时应表浅均匀，注射前注意回抽注射器以观察是否有血液回流，使用低容量的注射器且多次注射，单次注射仅注射单侧。如果坏死不可避免地将要发生，立即使用温纱布湿敷注射区域并拍击以促进血管舒张和血液循环，含服硝酸甘油进一步促进血管扩张[37]。当使用的填充剂是透明质酸时，透明质酸酶可被应用于即将发生的坏死，沿着血管分布及紫色皮肤的周边移除透明质酸以使血管减压[38]。在严重的坏死病例中，Schanz[39]使用低分子肝素深部皮下注射坏死区域取得了一定疗效。

3 小结

皮肤填充剂的不良反应主要分为急性和迟发性两类：急性不良反应多具有自限性，如红斑、疼痛、瘙痒、水肿等，不需要特殊治疗；迟发性不良反应虽很少发生但较严重，包括过敏反应、瘢痕、栓塞、肉芽肿反应[40]，严重者引起皮肤坏死甚至全身感染，治疗也比较复杂。使用注射填充剂作为皮肤美容项目的发展近年来取得了快速的发展，大众心理束缚的逐渐放开，社会经济的迅速发展都为注射美容的发展提供了最坚实的基础。因此，熟知各种并发症发生的原理，通晓各种并发症的处理治疗方法可使治疗最大程度地取得成功。

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[收稿日期]2012-05-15 [修回日期]2012-07-10

编辑/李阳利