胰腺癌的介入治疗现状

张争运，晋江涛，王交运

（1.天津武警医学院附属医院，天津300162； 2.山西省晋城市人民医院放射科，山西晋城048000）

胰腺癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来，胰腺癌在我国的发病率呈现逐年上升的趋势［1-2］。以上海地区为例，1978年-1982年发病率为5.5例/10万人口，1995年升至9.4例/10万人口［3］。由于胰腺特殊的解剖和独特的生理功能，胰腺癌的早期症状多隐匿，使得其早期诊断异常困难。此外胰腺癌恶性程度高，易转移，胰腺癌患者的预后差，死亡率与发病率几乎一致，目前胰腺癌在恶性肿瘤死亡原因中列第4位［4-5］。绝大多数胰腺癌患者明确诊断时均已属中晚期，失去手术根治机会。而介入治疗因其操作简便、适应证广、可重复性好、并发症少等优点，在胰腺癌的治疗中越来越受到重视。目前胰腺癌的介入治疗主要包括经导管动脉灌注化疗（TAI）、影像导向下放射粒子的永久植入、经皮穿刺消融术、经皮经肝穿刺胆管内外引流术（PTCD）、经口十二指肠支架置入术及腹腔神经节阻滞术等。现就胰腺癌的介入治疗予以综述。

1 经导管动脉灌注化疗

胰腺的血供较复杂，主要由两部分组成，第一部分为胰头部的血供，即肝总动脉发出的胃十二指肠动脉的分支——胰十二指肠前上动脉、后上动脉和肠系膜上动脉的分支，胰十二指肠下动脉形成的前后动脉弓。另一部分为胰腺体尾部的血供，大多由脾动脉的分支——胰背动脉、胰大动脉和胰横动脉构成。此外，肠系膜上动脉常可发出变异分支胰背动脉和胰横动脉。

胰腺的这种血供为TAI术提供了解剖学上的基础。临床中，经过腹腔干和肠系膜上动脉灌注的抗肿瘤药物能覆盖整个胰腺，同时，经肝动脉灌注对胰腺癌肝转移同样有治疗作用［6］。此外，经腹腔动脉和肠系膜上动脉灌注化疗药物，利用门静脉回流的再次灌注，可有效杀灭门脉系统内的肿瘤细胞，减少和延缓肝转移［7-10］。

TAI术中的化疗方案基本参照全身化疗方案，多选用吉西他滨（GEM）、氟尿嘧啶（5-Fu）、丝裂霉素（MMC）、表柔比星（EPI）或吡柔比兴（THP）、奥沙利铂和羟喜树碱其中的2种或3种联合使用。目前，治疗胰腺癌疗效较好的一线化疗药为GEM，国内大多数学者对胰腺癌主张联合化疗，大多数文献中也采用以GEM为主的化疗方案［11］。由于GEM的毒性反应较大，也有学者采用FoLFox-6方案（即奥沙利铂、5-Fu和甲酞四氢叶酸联合使用）对中晚期胰腺癌病人进行二期临床试验，结果认为此方案可作为中晚期胰腺癌不用GEM的一线化疗方案［12］。

TAI与静脉全身化疗相比，其主要优势在于TAI是通过提高肿瘤靶病灶局部化疗药物的浓度，充分提升肿瘤局部的细胞毒作用，同时降低化疗药物的全身毒性反应，并克服肿瘤的耐药性，能抑制TNF-α、IL-1、IL-6的产生和释放，达到抑制肿瘤的生长和转移的目的。Mitsutsuji M等［13］进行了经动脉局部灌注5-Fu与全身输注5-Fu相关的药动学研究；动脉灌注组，将导管置于狗的胃十二指肠动脉和脾动脉，持续灌注5-Fu10 min以上；静脉输注组，经静脉滴注5-Fu；分别采集两组血样、肝脏和胰腺组织标本，测定5-Fu浓度。实验结果为动脉灌注组全身药物浓度低于静脉输注组，动脉灌注组平均胰腺组织浓度明显高于静脉输注组。提示经动脉局部灌注5-Fu可提高局部组织内的药物浓度，而正常胰腺组织、肝脏和十二指肠无药物不良反应产生。国内傅德良等［14］利用毕格犬进行了类似的动物研究，即经动脉胰腺局部区域灌注GEM，得到类似的实验结果，GEM在靶器官的浓度为全身静脉用药浓度的10~16倍，与对照组比较，动脉灌注组胰腺及其周围炎症反应明显，肾、肺、心无病理改变；而对照组肾、肺、心则有明显病理损伤性改变。Shamseddine A I等［15］通过临床研究证实了GEM动脉注入比全身静脉使用毒副作用小，局部浓度明显提高，临床效果满意。此外，Ⅲ期临床试验也证实了TAI治疗中晚期胰腺癌具有较高的临床缓解率及生存率。韩国宏等［16］采用药盒系统治疗胰腺癌，TAI组有效率60.2%，生存期3～34个月，中位生存期13.5个月，全身静脉化疗组有效率34.7%，生存期1～13个月，中位生存期6.2个月。两组有效率和生存时间比较差异有统计学意义，显示TAI可显著提高患者生活质量，延长生存期。同时，国内学者对胰腺癌的TAI与全身静脉化疗进行META分析，结果显示经导管动脉局部化疗灌注较外周静脉化疗能明显提高中晚期胰腺癌的1年生存率和临床受益率［17］。TAI在术后辅助治疗也显示较好的疗效，如最近Ⅲ期临床研究中将TAI联合放疗作为胰腺癌术后辅助治疗，结果显示能延长患者中位生存期，降低肝转移的发生，可能对总生存时间有益［18］。

由于胰腺生理功能的特殊性，胰腺肿瘤与胰腺正常组织间存在广泛的交通支，胰腺肿瘤大多数缺乏血供，因此栓塞剂进入正常胰腺组织的可能性大，并发症严重，且对肿瘤组织难以形成理想的栓塞。但俄罗斯学者Tarazov P J等［19］试用碘油化疗药乳化剂对8例胰腺癌患者肿瘤血管进行超选择性栓塞化疗，同时用奥曲肽预防胰腺炎发生，取得良好疗效，没有严重并发症产生。胰腺癌的化疗栓塞的疗效与并发症的发生率缺乏大量临床证据，尚需进一步的证实。

近年来，胰腺癌的TAI治疗中出现的双灌注化疗（即对腹腔干和肠系膜上动脉同时或先后行灌注）对小肠的毒性较重，其疗效有待于进一步评价［20-21］。国内，有学者将热灌注化疗运用于胰腺癌的治疗，治疗组6个月、9个月、1年累积生存率分别可达92.9%、85.7%、21.4%［22］，其疗效尚待进一步评价。

2 放射性粒子永久植入

放射性粒子永久植入技术在国内外已经应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，我国较国外开展较晚。近年来随着医学影像技术及粒子植入技术的进步，通过粒子植入治疗胰腺癌的报道逐年增多。放置粒子的方法有术中植入、经CT及B超引导下的粒子植入，放射粒子多用125I。由于胰腺癌对放射线有较强的抵抗性，且125I粒子有效半径短、半衰期长，采用较为精确的治疗计划系统及粒子植入系统，植入多粒粒子，释放的γ射线能有效覆盖肿瘤以及亚肿瘤区域，能持续对肿瘤起放疗作用，使得粒子植入对中晚期胰腺癌的杀伤作用较放射外照射明显提高，且具有低并发症的优点［23-24］。Wang Junjie 等［25］对 14 名不能切除的胰腺癌患者行术中超声引导下125I粒子植入，术后87.5%的患者疼痛不同程度的缓解，有效率达78.6%，1年、3年和5年存活率分别为33.9%、16.9%和7.8%。无新发转移病灶达78.6%，中位生存期达10个月。表明125I粒子植入可有效缓解疼痛，并在一定程度上可延长中晚期胰腺癌患者的生存期，同时提高患者的生活质量。周正等［26］在临床研究中也得到了类似结果。

此外，临床中125I粒子植入联合其他方法治疗中晚期胰腺癌，取得了较单独125I粒子植入更为理想的疗效。Zou Y P等［27］对失去手术机会的中晚期胰腺癌患者行术中射频消融并125I粒子植入，血清CA19-9 由（512±86）U/mL（术前）分别降至（176±64）U/mL（术后 1个月）、（108±42）U/mL（术后 3个月）和（114±48）U/mL（术后 6个月）；疼痛评分也由（5.86±1.92）分（术前）分别降至（2.65±1.04）分（术后 7 d）、（1.65±0.88）分（术后 1个月）和（2.03±1.16）分（术后3个月）。此研究中术后6个月病情完全有效、部分缓解、稳定和进展的比率分别为21.8%、56.3%、15.6%和6.3%，中位生存期17.5个月。结果显示射频消融联合125I粒子植入对于失去手术机会的中晚期胰腺癌是一种安全、可行和有效的治疗方法，且并发症少，可有效延长患者的生存时间。125I粒子植入联合冰冻手术治疗局部受侵犯胰腺癌的初步研究显示患者中位生存期为16.2个月，1年生存率为53.1%，可明显延长患者生存期。研究中还发现少数病例冰冻手术后出现上腹部疼痛及血淀粉酶轻度升高，但未出现125I粒子植入的相关并发症［28］。因此，125I粒子植入可作为一种治疗失去手术机会的中晚期胰腺癌的安全、有效的方法。

3 胰腺癌继发症状的介入治疗

梗阻性黄疸及十二指肠梗阻是中、晚期胰腺癌最常见也是最需及时解决的临床症状，经皮肝穿刺胆管造影及引流术（PTCD）与内窥镜胆胰管造影（EPCP）行内支架植入术是目前解除胰腺癌所致阻塞性黄疸的主要方法之一。目前PTCD及EPCP均已标准化，临床广泛应用，临床效果好，技术成功率在90%以上。PTBD多用在内镜下放置支架失败或十二指肠严重梗阻时内镜无法到达梗阻远端者，目前很少作为梗阻性黄疸的首选治疗方法。但经皮胆道引流或经皮胆道支架植入术仍占据着重要地位，尤其是在内镜治疗失败时，仍是必需的选择。经内窥镜支架植入技术失败率约为10%，而通过PTBD技术体外引流或内支架植入，减轻黄疸效果可靠，适应范围更广［29］。

经口内支架植入术已于临床中用于解除十二指肠梗阻，可迅速取得良好的临床疗效。自膨式金属支架已成为恶性肠梗阻的有效的姑息治疗手段。经口植入内支架术与开腹或经腹腔镜的改道手术相比具有创伤小、操作简便、可重复进行等特点。支架一经植入迅速消除十二指肠梗阻症状，无需全身麻醉等措施，DSA下植入的效果更好，可观察梗阻范围及支架整体释放的情况。且致残率和病死率低，住院时间短，总的治疗费用更低。文献报道经口植入十二指肠支架的并发症的发生率很低，而技术成功率和术后通畅率很满意［30］。

中、晚期胰腺癌的癌性疼痛剧烈而持久，患者多无法忍受，药物镇痛在晚期胰腺癌患者中效果差。胰腺癌引起疼痛的主要原因为肿瘤浸润到腹膜后腹腔神经丛所致。在影像设备（如CT、超声）引导下，经皮腹腔神经阻滞术可很好地缓解患者的疼痛［2］，且具有创伤小、止痛效果理想等优点。汪涛等［31］报道25例病人经介入方法行神经节阻滞术后，有24例病人疼痛症状得以缓解，最长随访时间为102 d，止痛效果良好，病人可减少或停用止痛药物及麻醉药。

患者发现罹患胰腺癌时多已是中晚期，绝大多数是以胰腺癌的相关症状出现，如：阻塞性黄疸、十二指肠梗阻及背部的顽固性疼痛等症状。治疗过程中往往需结合多种介入治疗方法，先解除患者相关症状，改善患者基本身体状况，再对胰腺癌病灶进行姑息治疗，现在这种多介入联合的治疗方式已被临床广泛认可。近年来胰腺癌的基因治疗也对介入治疗提出了新的挑战，介入治疗可能成为基因治疗的转染途径的一部分，已成为胰腺癌治疗研究的热点，具有广阔的研究前景。

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