证候应证结构趋势在子宫内膜癌前病变EH研究中的意义＊

贺丰杰 王嘉慧 李小宁 陕西中医学院临床医学院（咸阳712046）

证候是辨证论治的核心，是中医学认识疾病的特色和优势所在。证候应证结构是疾病演变过程中各阶段本质的反映，在现代医学辨病的前提下研究具有癌变倾向疾病的证候应证结构趋势，具有重要意义。

1 一个连续的病理谱贯穿于子宫内膜癌的发生过程 子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见，占女性全身恶性肿瘤7%，生殖道恶性肿瘤20～30%。近年发病率在世界范围内呈上升趋势［1］。

目前公认子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia EH）乃子宫内膜癌的癌前病变［2］，即机体受内外各种因素影响，引起下丘脑－垂体－卵巢轴（H－P－O－A 轴）功能调节或靶细胞效应异常［1］，在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下而发生子宫内膜增生症。

根据国际妇科病理学会（ISGP，1998）的分型，EH包括单纯型增生、复杂型增生及不典型增生，三者呈渐进性的因果关系，直至癌变。众所周知，EH的发生与雌激素持续作用而无孕激素拮抗密切相关。由于体内外源性和内源性雌激素持续增多，造成子宫内膜腺体和间质的增殖性生长，此时又缺乏孕激素的拮抗，子宫内膜不能发生分泌期转化，其结果就导致了EH的发生［2］。随着EH的发展，单纯型增生、复杂型增生及不典型增生导致子宫内膜癌的几率由1%到1／3，甚至高达52%的不典型增生进展为子宫内膜癌［3］，故被列为癌前病变［3－4］。

病理学研究发现子宫内膜从超出正常增生期到癌前的增生形成了一个连续谱［4］。具有由轻到重的渐进性、自然消退的可逆性，动态发展的缓慢性。临床上常见多数病人经历几年甚至十几年的病史。Baak［5］等对来自欧洲和美国8个中心（16家医院）22年477例病理诊断的EH病例，用 WHO（1994）分类和计算机形态计量法诊断的EH作预测患者发展成子宫内膜癌的比较研究，结果由EH发展为子宫内膜癌的平均间期为4年。Kurman RJ［6］对170例不同类型子宫内膜增生症患者进行随访，结果显示无细胞不典型增生发展成癌的平均间隔时间为9.5年；有细胞不典型增生发展成癌的间隔时间为4.1年。这为EH变证候应证结构变化特征的研究提供了充足的时间窗。

2 “证候要素应证组合”是研究EH证候动态特征的新思路 辨证论治是中医学的核心与精髓，证候是辨证的结果和论治的依据，对于EH相关证候多体现在崩漏及功能失调性子宫出血的文献中。崩漏文献中证候的多样性反映了该病的复杂性，而崩漏的证候具有多变量、多层次、多因素、非线性的复杂特性，制约了证候规范化研究。近年来，朱文锋教授、王永炎院士等提出了辨证要素［7］、证候要素［8］等概念，把动态而复杂多变的证候降解为数量相对局限、概念相对清晰的证候要素，将证候要素通过“应证组合”运用到临床实践中，并通过临床实践加以验证和修正。以“证候要素应证组合”［9］构建崩漏证候规范化研究和辨证方法新体系有着重要的指导意义。

EH的临床表现与中医古代医籍中与“崩漏”、“癥积”、“五色带”的描述相似，属中医妇科疑（疑似诊断）、难（难获良效）、重（耗失阴血）、急（大量阴道下血）之证，该病临床常见，复发率高，古今医家均将其列为重要研究课题。

EH的证候要素分析及应证组合研究尚未见报道。而将其归为中医崩漏及现代医学功能失调性子宫出血的证候研究亦甚少。李卫红［10］等发现，165例崩漏病案中涉及到了50种证候类型，40种证候要素应证组合形式，无论是传统的八纲辨证，还是脏腑气虚辨证，或是后世医家代有发挥的从虚、从热、从瘀论治的标准都难以囊括。而他们采用证候要素的诊断方法，只需要作出7个证候要素的诊断标准，就可以灵活组合成25种证候诊断的结果，涵盖了149例崩漏病案，临床涵盖率达到90%以上，这不仅减少了辨证的难度，同时增加了辨证的准确性与灵活性。在明确证候要素辨证标准的基础上，运用证候要素去应证组合证候，则既有规范性又不失多样性，论治上也就更有整体性和针对性，它必将对临床的诊治和科研带来新的生机。

3 子宫内膜癌的发生过程与证候结构变化存在关联 子宫内膜由正常增生，经子宫内膜增生症（单纯型增生、复杂型增生及不典型增生）最终导致子宫内膜癌，是细胞活跃增生的过程，也是由细胞量变到质变的过程，期间患者的临床表现及体征均有所不同。我们认为，在这一发展过程中，中医证候应证结构必然会发生某种改变，即EH现代医学病理组织学变化与证候应证结构存在着动态性质的内在关联性。一些EH证候应证结构特征可能反映出高危的癌变信号。研究EH证候应证结构动态特征涉及对证候应证结构的确认、证候类别的辨识、发展演变规律等诸多问题的探讨。对临床信息分析处理必须科学，其结果必须反映临床实际。

4 研究EH证候应证结构趋势的基本方法采用聚类分析的方法，是近20年来得到迅猛发展的数理分析手段之一，为中医药客观化、标准化研究提供了一种新的策略。即：将数理统计引入“证”的研究，从EH的证候分型切入，以症状、证候为变量，通过聚类分析，得出EH的症状聚类和证型聚类结果。

4.1 筛选病例 制定纳入、排除标准，诊断标准，确定调查内容。包括患者一般资料、妇科资料、全身症状量化、舌脉、中西医诊断、子宫腔镜检查及子宫内膜病理组织学等。

4.2 建立EH证候应证结构标准数据库 将EH不同阶段的症状体征信息资料进行单体征分化，建立数据库，分别以症状、证候作为变量，所有的症状和体征均进行赋值量化，分别得出EH病变症状聚类与证候聚类分析结果。

4.3 匹配EH证候应证结构类别 选择经宫腔镜和病理组织检测确诊的EH患者，通过是“中医四诊”收集其临床症状体征信息资料，在证候子系列标准数据库中的《症状体征资料表》进行该患者临床信息资料的查询提取，将取出的赋有EH不同阶段的症状体征信息资料，在《证候判断指标表》中对应匹配，组合出不同类别的EH证候应证结构。

4.4 分析EH证候应证结构特征及演化规律用聚类分析法研判EH证候应证结构的时相性变化，可以判断出EH不同阶段的证候应证演化规律以及最具癌变趋向的证候应证结构。

5 EH证候应证结构趋势的研究意义 证候应证结构特征存在于中医辨证思维的疾病及分析中，但辨证要素、证候要素特别是证候要素应证组合等概念的提出，并主张立项依据是近期的事。应证结构确实是EH病理状态的客观存在，最能反映EH的病机结构特征，开展对EH证候应证动态结构的研究，通过症状、证候聚类分析，探索EH的证候应证结构动态特征，为临床辨析子宫内膜癌前病变的相关证候提供一种符合本病病机特征的证候思维方法。

5.1 探讨EH证候应证结构的演化规律 中医证候学研究虽是目前研究热点，但多是集中在特定时间内证候本质的研究，对EH病变发展过程中证候的演化规律研究涉及者甚少，因此适时开展EH证候演变规律的研究，体现了中医对证候的动态认识。

EH证候应证结构的多态性与演化的动态性，决定了要从患者症状体征包括舌象、脉象的主观描述性资料中，进行证候结构定性的客观化辨析及证候类型的归类总结。需要建立EH相关数据库，再对数据进行处理，从而实现EH证候应证结构的匹配问题，用系统聚类分析法处理群体病例关联归类，用概率统计分析不同类别证候应证结构发生概率。

证候应证结构最能反映EH进展过程中内涵结构特征。EH中单纯型增生、复杂型增生及不典型增生呈渐进性的因果关系，将纳入病例进行详尽的子宫内膜病理组织学检测，结合患者全身症状、舌、脉、证型进行量化评分，从而揭示EH证候应证结构特征在变化过程中的演化规律，为其演变态势的预测提供依据。

5.2 客观评价EH证候应证结构的癌变趋势程度问题 如前所述，EH乃子宫内膜癌的癌前病变，随着EH从单纯型到复杂型增生及不典型增生的渐进性与哪一种证候应证结构关系最为密切结论尚不统一，哪一类别证候应证结构最具癌变趋向更是个未知数，根据不同证候应证变化比较，辨识最具危险的证候要素应证组合，最终为提示临床及时辨识和防治子宫内膜癌提供中医证候依据，是妇科临床基础研究中拟解决的关键问题。

5.3 EH证候应证结构趋势研究体现了中医“治未病”重要思想 “未病”一词首见于《素问·四气调神论》篇，“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎！”《灵枢·逆顺》载：“黄帝曰：候其可刺奈何？伯高曰：上工刺其未生者也，其次刺其未盛者也，其次刺其已衰者也。……故曰：上工治未病，不治已病，此之谓也。”

恶性肿瘤从第一个癌细胞出现，到生长成一个1cm3大小的细胞团，一般需进行30次的倍增，大约需要十年或者更长的时间［11］。在这种情况下，运用“治未病”理论，完全可以防止疾病的发作及传变。子宫内膜癌是可以完全预防的疾病。EH是与子宫内膜癌密切相关的一组癌前病变，亦即子宫内膜癌的“欲病未病态”，本阶段拟“防病于先”、“欲病救萌，防微杜渐”。在EH证候应证结构的理论指导下，通过中医药干预阻抑EH向子宫内膜癌的演变，符合中医“治未病”的重要思想。

［1］乐 杰.妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2008：272.

［2］杨开选，王 超.子宫内膜增生症的病因及相关因素［J］.实用妇产科杂志，2007，23（11）：645－647.

［3］Mutter GL，Zaino RJ，Baak JA，et a1.Benign endometrial hyperplasia sequence and endo－metrial intmepithelial neoplasia［J］.Int J Gynecol Pathol，2007，26（2）：103－l14.

［4］刘 芸，段 华.子宫内膜不典型增生诊断治疗进展［J］.北京医学，2008，30（6）：360－362.

［5］Baak JP，Mutter GL，Robboy S，et al.The molecular genetics and morphpmetry based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progressin in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994Word Health Orgnization classification system［J］.Cancer，2005，103（11）：2304－2312.

［6］Kurman RJ，Kaminski PF，NorrisHJ.The behavior of endometrialhyperplasia；a long－term study of“untreated”hyperplasia in 170patients［J］.Cancer，1985，56（2）：403－412.

［7］朱文锋，甘慧娟.对古今有关证素概念的梳理［J］.湖南中医药导报，2004，10（11）：1.

［8］王永炎.完善中医辨证方法体系的建议［J］.中医杂志，2004，45（10）：729－731.

［9］张志斌，王永炎.辨证方法新体系的建立［J］.北京中医药大学学报，2005，28（1）：1－3.

［10］李卫红，尤昭玲，刘丹桌，等.功能失调性子宫出血证候要素分布规律的现代文献研究［J］.辽宁中医杂志，2010，37（7）：1266－1267.

［11］江 琪，王国玮.“治未病”思想在恶性肿瘤防治中的应用［J］.北京中医药，201130（2），123－124.