唑来磷酸治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的临床研究

黄 越，孟晓岩

骨转移是恶性肿瘤晚期常见的并发症，骨转移疼痛严重影响患者的生活质量。唑来磷酸是当前对抗骨吸收能力最强的双磷酸类药物，可有效缓解骨转移疼痛。2007年10月-2011年6月，我科采用唑来磷酸对40例晚期恶性肿瘤骨转移性疼痛患者进行治疗，疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 40例患者，男25例，女15例，年龄48～77岁。其中肺癌15例，前列腺癌12例，乳腺癌13例。全部病例的原发肿瘤均经切除后病理或病灶穿刺组织病理证实，CT、X线、ECT、MRI等影像学检查证实有骨转移存在，并伴有相应骨转移部位的骨痛及活动能力障碍。所有病例在近2周均未接受化疗或骨转移灶放疗及内分泌治疗无效者。临床预期寿命在2个月以上，KPS评分≥30分。治疗前后检查血常规、肝肾功能、血清钙、磷、心电图和再次KPS评分。

1.2 治疗方法 唑来磷酸注射液(正大天晴药业生产)，4 mg加入生理盐水100 mL中静脉滴注，15～30 min内输入，每4周1次，至少连续3次，3周期完成后评价疗效。

1.3 观察指标和疗效评定标准 观察止痛效果，活动能力改善及生活质量改善，以显效+有效计算有效率。(1)止痛效果评定标准:采用目前国际通用的标准疼痛视觉模拟评分划线法(VAS)评价止痛效果，“0”分为无痛;“1～3”分为轻度疼痛;“4～6”分为中度疼痛;“7～10”分为重度疼痛。在开始治疗前和治疗后的相同时间评测疼痛程度。显效:疼痛程度减轻≥2个级差;有效:疼痛程度减轻≥1个级差;无效:疼痛程度减轻＜1个级差或不变或加剧。总有效率:(显效病例数+有效病例数)/全部病例数×100%。(2)生活质量评价:采用Karnofsky评分标准，Karnofsky评分增加20分者为显著改善，增加10分为改善，无变化者为稳定，减少10分者为生活质量下降。(3)活动能力评价:0级:活动自如;Ⅰ级:活动受限;Ⅱ级:活动明显受限;Ⅲ级:完全不能活动。评价标准:显效:活动能力改善提高≥2级;有效:活动能力提高1级;无效:活动能力无变化或下降者。(4)毒副反应:按WHO毒性分级标准评定，观察患者用药后是否出现发烧、肌肉疼痛、恶心呕吐、肝肾功能化验显示肝肾损伤等。

2 结果

2.1 骨转移止痛效果 治疗前VAS疼痛评分，全组患者分为轻度5例，中度22例，重度13例;治疗后显效27.5%(11/40)，有效42.5%(17/40)，无效12例，总有效率70%。中位起效缓解时间为用药后第7天，中位疼痛缓解持续时间28d。

2.2 生活质量改善效果 治疗前KPS评分，全组患者80分15例，70分12例，60分5例，50分5例，40分2例，30分1例。治疗后再次评分，显著改善25%(10/40)，改善42.5%(17/40)，总有效率67.5%。

2.3 活动能力改善情况 治疗前后评价，活动能力改善Ⅰ级29例，无变化8例，恶化3例，总改善率为72.5%(29/40)。

2.4 不良反应 主要表现为发热27.5%(11/40)，恶心呕吐15%(6/40)，肌肉疼痛10%(4/40)，血磷降低7.5%(3/40)，血钙降低5%(2/40)，首次用药后出现短期骨痛加重7.5%(3/40)。发热者体温37.5～39.3℃，应用退热药物可下降，其他不良反应均未特殊处理。

3 讨论

20%～75%的晚期实体性肿瘤会出现骨转移［1］，骨转移癌造成疼痛的机制为:肿瘤细胞在骨组织大量增殖，造成破骨细胞活性增加，进一步导致骨质溶解，骨质破坏;肿瘤细胞会产生多种致痛介质，如甲状腺素、乳酸等。骨转移癌所导致的疼痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫，严重影响患者的生活质量及生活能力。

既往临床所采用手段，如外科手术清除病灶，内固定、局部放疗、放射性同位素内照射等对骨转移有一定的疗效，但患者痛苦大，并发症多，疗效差，在临床中应用受限。唑来磷酸为第三代双磷酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物［2］，可以明显减少各种实体瘤骨转移引起的溶骨性破坏，降低骨痛、病理性骨折等骨并发症的出现。其机制为一方面可以抑制破骨细胞的活性，阻断破骨细胞对矿物质的吸收，另一方面可以抑制肿瘤细胞分泌的多种介质诱导破骨细胞活性增加进而导致骨钙的释放［3］。既往的临床研究中，双磷酸盐类药物能减轻肿瘤患者的高钙血症，降低病理性骨折的发生率，缓解骨转移部位疼痛［4］。在国外，唑来磷酸已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及其它实体瘤［5］。本临床研究结果显示，唑来磷酸可以明显缓解恶性肿瘤骨转移性疼痛，总有效率达到70%，中位缓解时间为28d，缓解疼痛时间较长;患者活动能力改善，总有效率达到72.5%;生活质量也有明显提高，总有效率为67.5%。治疗期间主要的不良反应为发热、恶心、短暂肌肉疼痛，可自行缓解，或仅需对症处理，不影响临床连续用药。综上所述，唑来磷酸对恶性肿瘤骨转移疼痛治疗效果明显，可以显著改善患者的生活质量，药物作用时间长、不良反应轻微，值得临床进一步推广。

［1］Coleman RE.Bisphosphonates:clinical experience［J］.Oncologist，2004，9(Suppl 4):14-27.

［2］Clezardin P.The antitumor potential of bisphosphonates［J］.Semin Oncol，2002，29(suppl.21):33-42.

［3］Major P，Lortholary A，Hon J，et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy:a pooled analysis of two randomized，controlled clinical trials［J］.J Clin Oncol，2001，19(2):558-567.

［4］Lipton A，Costa L，Ali S，et al.Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy.Semin Oncol，2001，28(4):54-59.

［5］Kawada K，Minami H，Okabe K，et al.A multicenter and open label clinical trial of zoledronic acid 4 mg in patients with hypercalcemia of malignancy［J］.Jpn J Clin Oncol，2005，35(1):28-33.