高血压的时间治疗用药方案

许金红，刘晓云，宋建国

高血压及其所引起的心血管系统疾病仍是威胁人类健康的常见病、多发病。制订合理、有效的临床用药方案，一直是高血压治疗中的热点和难点。传统的降压方案，一般未考虑患者血压波动的周期性变化以及药物效应和药动学的节律性变化，因而难以达到理想的降压效果。近年来，在高血压治疗方案设计中，引入“时间”因素，即根据人体的生物节律以及疾病发作和药物作用的相关节律，选择合理的用药时间进行治疗已成为热点。时间治疗原则为制订合理降压用药方案提供了新的思路与新途径。

1 血压调节的时间生物学特性

血压评估方法可以用公式:(BP觉醒-BP睡眠)/BP觉醒 ×100%。该值大于10%，为杓状(Dipper);大于20%为超杓状(Extreme-dipper);小于10%为非杓状(Non-dipper);不降反升者为反杓状(Inverted-dipper)。正常人血压有30%属于非杓状。非杓状高血压患者夜间血压显著高于常人，且与脏器损伤呈平行趋势。恶性高血压患者非杓状者比例更高，有些甚至出现反杓状。

此外，人类血压波动尚存在以周和月为单位的周节律和月节律。有充分的证据表明，包括人类在内的各种生命现象，不仅有严格的空间规律，也有严格的时间规律。人类的血压等心血管系统即存在时间的周期节律。因而，降压治疗应当充分考虑这一因素。

2 评价降压药物疗效的新指标

降压药物的选择，除应能有效改善患者血压调节功能异常之外，还应能有针对性地对24 h中血压过度升高的时间段降压。近年来，从时间药理学角度评价降压药物的新指标，即降压作用的谷/峰比(T/P值)。理想的降压药T/P值应大于50%。常见降压药多数符合该比值，但个别药物如卡托普利等［1］T/P值较低，用于重症患者时，需与他药联用。

常用降压药均能有效降低心肌梗死清晨发作峰值。长期服用阿司匹林，其血小板抑制作用在清晨用药疗效最好，起床后12h用药疗效最差［2］。因此，根据生活规律选择用药时间，是提高心血管疾患疗效的重要途径。清晨血压升高是导致其他心脑血管疾病的原因，患者寝前给予多沙唑嗪，可抑制次日清晨血压升高，不致于出现夜间超杓型副作用。由于此类药物在α-受体处于高度敏感时作用更明显，故对清晨交感亢进状态下的血压升高效果更好。此外，人类的凝血系统也有明显的昼夜节律，午前血栓形成能力亢进而午后则纤溶能力增强。心绞痛、脑梗死、肺栓塞及蛛网膜下腔出血多发生于午前，也与此节律相关。而抗凝药如肝素、华法林在午前用药，作用更显著。

3 常用降压药物的时间用药方案

近年，对各类降压药的时间药理学特性的研究有了长足的进展，在此基础上，提出了一些时间用药方案。现对常用的一线降压药的择时用药方案，简介如下。

3.1 利尿药 此类药物作用较弱，临床多用于轻中度高血压患者或与其他药物联合用药治疗各型高血压患者。有资料显示［3］，利尿药不仅影响盐敏感性高血压患者血压杓型昼夜节律，且能使非杓型血压节律转变为杓型血压，从而降低患者的脏器损害。已经证实［4］，氢氯噻嗪于7:00、呋塞米于10:00服用，较其他时间用药作用强。吲达帕胺以9:00～10:00或14:00～16:00服用为宜［1］。

3.2 β-受体阻滞剂 此类药物可抑制交感神经系统的功能，降低心率、心脏耗氧量，增加外周阻力。亲脂性β-受体阻滞剂普萘洛尔、布拉洛尔、氧烯洛尔等易积聚在肺、脑组织中;而亲水性的如索他洛尔、阿替洛尔等几乎不能通过血脑屏障，在心脏和肌肉组织中浓度较高。研究表明［5］，无论是亲脂性或亲水性β-受体阻滞剂，都不影响血压昼夜节律模式。但普萘洛尔生物利用度个体差异较大，白昼用药Cmax较高，Tmax较短，适用于夜间用药。美托洛尔则以9:00～10:00或14:00～16:00用药为宜［1］。部分激动剂吲哚洛尔可能增加患者夜间心率，应引起重视。

3.3 钙通道拮抗剂 此类药物的药动学昼夜差异的临床研究相对较多。在健康志愿者中，硝苯地平白昼口服用药比晚上 Cmax高，Tmax短［6-9］。缓释型硝苯地平药动学参数不受用药时间的影响。缓释型维拉帕米白昼用药Cmax较高，Tmax较低。硝苯地平静脉注射药动学参数未见昼夜差异，表明胃肠道机制可能与硝苯地平口服的时间药动学相关。已知硝苯地平主要通过被动扩散吸收，胃排空和胃肠道灌流量的昼夜差异，导致药物昼夜吸收不同。因夜间胃排空时间延长，且深夜或清晨胃肠道灌流量明显大于夜间，这解释了硝苯地平早上服用Cmax升高，Tmax缩短的原因。

在临床应用方面，Hermida等证实［10］，睡前服用硝苯地平，约有41.5%患者血压平稳下降，而心率保持不变。硝苯地平控释片对老年非杓型高血压患者，夜间服用可较好地纠正高负荷血压，并维持正常昼夜节律，表明睡前用药比其他时间服用效果更大［11］。Hermida 等也证实［12］，高血压患者服用伊拉地平，睡前服用降压药更有效。近年来，一些根据时间药理学原理设计的时间治疗药物(Chronodrugs)问世，使时间治疗进入新阶段。维拉帕米控释剂(COER-24)，综合应用缓释、控释工艺，使用药后4 h血药浓度缓慢上升，10 h达峰值。患者于入睡前服用一片，即可有效控制次日清晨血压升高症状［13］。经与氨氯地平进行的双盲试验证实，该疗法可使患者心肌缺血发作减少，并使患者心率、心率-收缩压乘积及血压-心率乘积等各项指标显著改善。同类药物地尔硫艹卓缓释剂，也可使血药浓度峰值在10 h出现，睡前用药，可有效降低清晨血压升高［13］。

3.4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ) 此类药物竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ，使血压下降。此外，此类药物尚可继发性减少去甲肾上腺素释放，并能改善醛固酮介导的水、钠潴留作用。Nishant等研究显示［14］，单次或多次服用依那普利，白昼用药Cmax较低，Tmax较短，易引起干咳;晚间服用能减少咳嗽次数和强度，耐受性较好。对非杓型高血压患者选用该药，有利于使非杓型转变为杓型;而对杓型高血压患者服用该药，则有利于降低清晨血压高峰，减少心血管事件的发生率。田志明等［15］对比了培哚普利片清晨和午后服药结果，午后服药能获得24h平稳降低血压，且能显著改变血压昼夜节律，较早逆转患者左室肥厚的病理改变。说明午后服药能更好地降低夜间血压，纠正紊乱的昼夜节律。这可能是由于培哚普利午后服药后，其降压作用持续时间恰好与夜间患者血压升高时间一致有关。卡托普利片清晨1次口服为好［1］。对非杓型高血压患者，苯那普利10 mg早、晚2次服用，能更好地降低夜间血压，改变血压昼夜节律，从而保护靶器官，防止心脑血管意外的发生［15］。

3.5 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂 对同类药物氯沙坦、缬沙坦及替米沙坦的比较性研究证实［16］，替米沙坦的T/P值较大且SI(平滑指数)也较大，表明该药在同类药物中有较大优势。但在另一项研究中［17］，对缺血性脑卒中患者服用替米沙坦治疗2.5年，并不能明显减少患者脑卒中等心血管时间复发率，也不能降低患者新发糖尿病的发生率。王凯吾等［18］单用厄贝沙坦后，患者收缩压的T/P为(88.3% ±19.0%)，舒张压的T/P为(90.5% ±18.7%)，降压的T/P比率均大于50%。表明厄贝沙坦能有效控制轻、中度高血压患者夜间和清晨血压急剧快速上升，达到平稳控制24 h血压、保护靶器官的作用。

3.6 其他降压药 夜间单剂量服用α-受体拮抗剂多沙唑嗪，可降低患者昼夜收缩压和舒张压，且对清晨血压降压作用最大［19］。这是由于清晨时相交感神经系统亢进，此时阻断α-肾上腺素受体，能够更加有效地减少外周阻力，该结果也表明，α-肾上腺素受体介导对血压调节发挥重要作用。

胍乙啶在清晨服药作用更强，也更易引起直立性低血压;午后服用相同剂量，则疗效降低，不能有效降低血压［20］。所以，午前用药应减少用量;午后则需增加剂量。复方利血平氨苯喋啶片午后服药，不仅能24h平稳降压，且能显著改善血压昼夜节律模式，达到保护靶器官的目的。

4 结语

因为血压的昼夜节律特征及机体节律对药物动力学和药效学作用特点，制定最佳给药方案，除合理选择药物品种、用药剂量外，择时用药也尤为重要。一般情况下，原发性高血压患者(杓型)夜间血压下降明显，抗高血压药物应早晨服用。继发性高血压患者(或非杓型)晚上服用可能更有利于血压下降。药物作用的高峰往往与副作用有关。然而，这仍然需要进一步研究(至少白天服用对比晚上服用)，通过监测药物代谢动力学，最后给出关于时间药物治疗方案。目前，仍然存在的问题是，在特定的昼夜时间上，药物剂量能否有效降低血压，减少副作用发生，保护靶器官功能。

随着科技发展，药物释放系统继缓释、控释制剂和靶向制剂后，定时释放技术(又称脉冲释放技术，即根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果)的应用和推广在高血压的时间治疗方面将显示重要价值。

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