受体及其医学应用的系统观照

解放军后勤学院（100858）任震

北京市药品监督管理局海淀分局（100097）毛正银

人体是一个复杂的网络，如何在一个网络中去认识一个局部的问题，还原法的哲学思想尽显弊端。由此，系统论的对医学研究的指导作用才逐步为广大科学工作者认同。在现代基础医学研究中具有重要的方法论的意义。在医学科学的发展史上，还原法和系统法是主流的两种哲学方法。还原方法从广义上来讲，是一种要求从简单的基本原理中最终推导出复杂现象的方法；从狭义上来讲，是指运用物理的、化学的研究方法进一步探讨生命活动和疾病的内在过程[1]。

随着科学技术和研究手段、实验工具的进步，还原法的应用能力也越来越广泛，在当代科学研究的历史上发挥了巨大的作用。特别是随着分子生物学技术的进步，人类已经能够从基因水平解读生命的本质和现象，人们对生命的认识逐步向微观的方向深入。阐述其关系与变化，并从它们的相互联系和相互作用中来揭示研究对象的本质和规律。

咪唑啉受体(imidazoline receptor, IR)是上个世纪八十年代，从偶然的实验现象中发现的具有咪唑环结构而无α2-肾上腺素能结合能力的物质，仍然具有中枢结合与抗高血压作用的实验中发现的。随后科学家们运用了各种实验手段，试图阐明受体的结构、分布、功能以及作用机制。目前已经发现了多种受体的亚族，并在机体的大部分器官和组织中发现了受体的分布，同时也发现该受体具有广泛的生理作用。然而，直到目前，该受体是个单纯的受体还是某种受体的某种亚型还没有明确的定论。而对其机制例如信号转导的过程，甚至无从下手。科学家们陷入了困境。本文试图从系统论的角度，阐述运用还原法研究一种新的受体所遇到的困难，探讨系统法在该受体研究中的意义和可行性。笔者于1998年毕业工作后，有对咪唑啉受体中枢抗血压机制方面的关注，因此，拟从其中枢抗血压机制的角度阐明系统法研究的意义。

1 咪唑啉受体的发现，还原法的贡献与缺陷

随着科学技术和研究手段、实验工具的进步，人类在不断发现新的物质。上世纪80年代初，Bousquet等(1981)人发现可乐定(clonidine)的降压中枢在延髓腹侧网状核(nucleus retieularis lateralls，NRL)[2]。他们将可乐定、α-甲基去甲肾上腺素(α-methylnorepinephrine, α-MNE，主要作用于α2受体)、色拉唑啉 (Cirazoline)和ST587(α1受体激动剂) 注入猫NRL，结果发现除α-MNE外，可乐定、色拉唑啉和ST587均可引起猫BP和心率（heart rate，HR）的改变(Bousquetet al.1984)。从化学结构看α-MNE属于儿茶酚胺类，而后三者属于咪唑啉类，它们都有一个咪唑啉环。因此，他们推测后三种咪唑啉化合物很可能是作用于一种对儿茶酚胺不敏感而对咪唑啉敏感的受体起降压作用的。

在人脑NRL膜制备中，去甲肾上腺素或α-MNE不能置换用氚标记的可乐定，而色拉唑啉、ST587和未标记的可乐定则可以100%地置换3H可乐定(Buccafuscoet al.1995)。这些结合位点表现出对咪唑啉化合物有极高亲和力而对儿茶酚胺只有微弱亲和力的特征。最初，研究者们将这些位点称为非肾上腺素受体的咪唑啉结合位点(noneadrenoceptor imidazoline blinding sites，NAIBS)，后来的大量研究证实NAIBS就是IR。不同种系、不同组织基于3H可乐定和3H咪唑克生（idazoxan，Ida）的结合实验将IR分为两大类：对可乐定及Ida均敏感的I1受体（I1R）和仅对Ida敏感的I2受体（I2R）(Miralleset al.1993)。依靠对阿米洛利(amiloride)亲和力不同，又将I2受体分为两个亚型。其中I2aR对阿米洛利亲和力高(Ki≤1μmol/L)，而I2bR对其亲和力低(Ki＞lμmol/L)(Olmoset al.1996)。从上世纪80年代到现在，从最初运用配体结合实验观察到不同于传统的降压效应，到现在科学家们运用抗体结合实验探索咪唑啉受体的结构，咪唑啉受体的概念在逐步的明确，最初的推论已经成为公认。近年来有研究表明胰腺β细胞、交感神经突触前、以及多种离子通道,均存在另一种新的咪唑啉结合位点，其受体动力学及其功能与已知I1R、I2R均不同，可能是一种新的受体（或结合位点）亚型（有学者将其称为I3R）[3]。

咪唑啉受体的分布十分广泛。大量研究表明，人中枢神经系统存在I1R及I2R。20世纪90年代初Dontenwill等人先后用3H可乐定，3HIda，3HBFI在人脑的头端延髓腹外侧区（rostral ventrolateral medulla, RVLM）标记出I1R，发现其具有降低前交感神经元活性的效应。进一步研究表明，人脑苍白球、纹状体、海马区齿状回、杏仁核、黑质等区域存在高密度的I1R；大脑皮层、脑干等区域分布着中等密度的I1R；而小脑、脊髓以及脑垂体中仅存在低密度的I1R，且其分布规律与α2-肾上腺素能受体（α2-adrenoceptor，α2R）分布相关[4]。人肾脏中存在I1R及I2R。动物研究表明，激动近端小管上的I1R，可产生利钠、排尿作用，从而减少钠水潴留，产生降压作用[5]。

20世纪90年代初，Piletz等人即发现人血小板上存在I1R，后续的大量研究不但验证这一发现，而且进一步揭示人血小板上亦存在I2R，但功能不详。心血管系统中，主要存在I2R，但是I1R及非I1R非I2R(指目前尚未明确的咪唑啉类受体)存在甚少，在人心耳细胞膜仅识别出I2R，功能不祥。在消化系统中，胰腺组织I2R表达非常丰富，但是I1R却很少或缺如。功能性实验发现，部分I2配体可刺激胰岛素分泌，而经典I2配体Ida却不能刺激胰岛素分泌或竞争性地抑制其他咪唑啉类化合物的促分泌作用。因此，一般认为咪唑啉类化合物引起的促胰岛素分泌作用不是通过I2R实现的，同时也没有证据表明I1R参与其中。故有学者认为咪唑啉类化合物的这种促胰岛素分泌作用是通过一种新的IR-I3R介导的。但是长期以来一直是个疑问，而且其促进胰岛素分泌的具体机制还不很明确。

自20世纪以来，基础医学研究逐步走入微观的研究，人们对研究新物质的手段越来越丰富。对于新发现的受体而言，科学家们热衷于找到它的结构，在基因组中的位置序列、信号转导的机制以及其作用的机制。但是对于咪唑啉受体而言，科学家却遇到了很大的困难。首先，最初的发现是以配体结合实验来获得一种能结合不同结构配体的受体，其后的研究也都是模仿了相似的实验手段，虽然能够显示对于不同配体结合能力的差异，但是不能从结构上来确定一种新的物质。其次，咪唑啉受体的分布十分广泛，但是定位却十分困难。

人们盼望着能够运用膜片钳一类的方法从细胞膜上直接获取该受体，但现在看来还为期甚远。再次，咪唑啉受体功能十分广泛，各系统的功能无法统一。各国学者在研究的时候也是各自为政，十分混乱。最后，现在还没有一种更好的方法，能够把这种受体纯化，更甚于找到它的基因序列。直到目前，仍然在争论咪唑啉受体是否是一个确实存在的受体或是某个现在已知受体的咪唑啉结合位点。因此，虽然咪唑啉受体的发现已有近30年，但其研究却一直进展缓慢。咪唑啉受体的发现，是还原法哲学思想的典型体现，人们应用各种物理和化学方法，试图去阐明它的结构、功能，但都难以在复杂的人体网络中去独立一种成分来进行研究。因为技术手段永远跟不上人类认识的需求。同时，如何在人体复杂的网络体系中去认识咪唑啉这样一个新的事物，呼唤着新的实验手段，更呼唤着一种新的哲学方法。

2 咪唑啉受体的机制研究，呼唤系统论的方法

咪唑啉受体的作用机制，目前几种仅限于对于中枢抗高血压的认识。先前认为其对α2R的作用目前已基本被推翻，现认为是直接对IR的作用。但是，这种受体是促离子型或者促代谢型尚无一个概念。但是如果从系统论的角度考虑，我们可以从咪唑啉受体与其他受体的功能相关性来进行一番研究。

2.1 人们发现咪唑啉受体与α2R受体在机体的分布上存在着及其密切的联系，特别是在中枢神经系统内，两者的分布基本一致。更为巧合的是，两者在功能上存在着很多交叉[6]。比如可乐定的中枢抗高血压作用，既可以作用于α2R受体也可以作用于IR受体。因此，如果从咪唑啉受体与α2R的相关性来进行研究，这可能会开辟一条新的途径。随着研究的进展，科学家发现咪唑啉的中枢抗高血压作用与NMDA受体的功能存在密切的关系。咪唑啉的中枢抗高血压作用主要是抑制RVLM的前交感神经元活动，这种抑制作用与NMDA受体功能明确相关。我校王伟忠副教授通过实验发现，预处理NMDA受体拮抗可以明显减弱可乐定的降压效应，而预处理IR兴奋可以明显减弱谷氨酸引起的NMDA受体的兴奋效应[7]。这说明两种受体之间存在功能上的相关性。但是如果从整体性原则考虑，无论IR和α2R还是IR和NMDAR，两者都是针对血压调节的，因此它们作用的最终通路都是相同的，只是在这个通路的中间某个点上有个交叉。我们可以暂时放下追索咪唑啉受体的结构，但是我们可以从咪唑啉受体的研究中获得一些对于血压调节机制的启迪。比如RVLM的前交感神经元的紧张性维持着交感神经系统的紧张性，那么又是什么机制引起前交感神经元的紧张呢？随着咪唑啉受体的认识，人们发现前交感神经元处于动态的整体的系统调控中，不是某一条神经通路可以完全解释其放电机制的。这说明咪唑啉受体的作用环境本身是个极其复杂的网络环境，单独研究咪唑啉受体的机制显得并无意义。

2.2 从各个器官的角度考虑，咪唑啉受体作用十分广泛，而很多作用到目前为止还没有弄清。比如对中枢神经系统具有降压的效应；对消化系统具有促进胰岛素分泌的效应；对泌尿系统具有利尿排钠的作用。虽然在很多系统咪唑啉受体的作用还没有能够阐明，但是从已知的知识中，人们不难发现，咪唑啉受体的作用似乎总是与交感神经系统的作用是背道而驰的。这似乎提示，咪唑啉受体或是和交感神经是并行独立而又相互拮抗的两个系统，或是咪唑啉受体和交感神经系统存在结构和解剖上的相关性。我们必须从联系的角度去考虑两者之间的这种关系，动态地分析在各个系统和组织中两者在功能上的联系与区别。并且可以利用外周组织，借鉴已知的肾上腺素能受体的知识去进一步了解咪唑啉受体。

2.3 从动态和最优化的角度看咪唑啉受体的问题。机体有多种调节系统，咪唑啉受体可能也是一大刚刚发现的系统。从各个方面来看，机体为了维持内环境的稳态，在一个环境因素改变后，必然会动用多个调节系统。如何使得各个系统充分发挥作用而又能够互相协调，互相配合，不至于发生代偿过度而引起继发的病理变化，机体需要一个在各个系统之间发挥协调功能的系统，从而使得整个系统达到最优化配置。

咪唑啉受体有可能就发挥了这样一个作用。已经有实验和临床证明，在由于心脏射血不足引起的慢性心力衰竭病人中，早期由于交感神经系统的兴奋，机体可以产生代偿以稳定血流动力学的变化，满足全身各个器官的代谢，但是交感持续兴奋也带来了继发性的病理变化，例如心肌肥厚缺血重构、压力反射敏感性降低、肾上腺素能受体下调、血管紧张素水平升高、胰岛素抵抗等。而已有实验发现，在自发性高血压大鼠，压力反射敏感性下降，对其进行咪唑啉类药物治疗可以提高压力反射敏感性，缓解肾上腺素能受体下调，从而能够抑制交感神经兴奋引起的继发性的反应[8]。

3 咪唑啉受体的医学运用，从单一向整体的跨越

虽然咪唑啉受体的作用机制还没有完全阐明，但是其临床应用已经十分广泛。目前，主要还是以可乐定为代表的一些混合制剂，例如各类降压药物。但是咪唑啉受体分布广泛，目前各个系统中的作用还没有完全明确，因此虽然目前对其应用还仅局限于降压治疗，但是对其应用的前景却可充满期待。

3.1 随着人们逐渐发现咪唑啉受体在各个系统中的作用，可以把治疗面拓宽，例如已经发现咪唑啉受体具有促进胰腺胰岛素分泌的功能，未来有可能开发出一种新的治疗胰岛素抵抗性糖尿病的新型药物；又比如咪唑啉受体在中枢分布广泛且与精神性和神经性疾病，如抑郁、精神性厌食症以及帕金森病等密切相关，未来可以开发一类特异性的治疗精神疾病的药物。对于其他系统的应用，根据受体的功能可以做不同的开发。

3.2 目前的医学治疗往往都是针对性的治疗，对于一个治病因子引起的疾病，往往是对其不同的发病系统采用不同的药物。而药物的副作用往往又引起其他系统的损伤。而咪唑啉受体分布广泛，其作用温和，是否在将来的某一天，能够开发出一种系统性调节机体病理状态的治疗方法以弥补现在治疗的不足，例如对于心力衰竭的病人，往往具有多系统的并发症，例如高血脂、糖尿病，如果可以对其进行全身的治疗而不是各个系统的治疗，效果肯定将优于局部性治疗。有可能在未来的某一天，人们可以运用咪唑啉类药物，发挥其温和的调节效应，来对高血压的病人进行全身性、系统性的辅助治疗。

4 结语

科学的进步需要适应时代要求的正确的哲学思想的指导。现代医学的诞生和其发展，是人们运用还原法的思想，积累的丰富的医学知识，使近代人类医学史显得光辉夺目。

但是到了21世纪，知识呈爆炸性增长，人们的认识越来越多，随之而来的是人们的疑问也成正比例的增加。机体是一个纷繁复杂的世界，人们正确认识人的生命体，已经是一个全新的课题。由于技术手段永远跟不上人们认识的远见目光，新的世纪需要新的医学哲学来指导我们的科研实践。系统论作为21世纪指导科学工作者的一种新的医学哲学理论，将渗入到医学科研工作的各个角度发挥新的指导意义，最终将开创一个医学科学工作的新的纪元。