环氧化酶及前列腺素D2、E2在支气管哮喘发病机制中的作用研究进展

邱云花，赵芝焕

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650032)

支气管哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病之一，是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和T细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性非特异性炎症。目前哮喘的病因和发病机制尚未完全阐明，近年来研究发现，环氧化酶(COX)和前列腺素(PGs)家族中的PGE2、PGD2在支气管哮喘发病机制中发挥重要作用。现综述如下。

1 COX 和PGs

COX又称前列腺素内过氧化物合成酶，是前列腺素(PG)合成过程中一个主要的限速酶，可将花生四烯酸(AA)代谢成各种类前列腺素产物，从而参与机体气道的多种病理生理过程，如气道痉挛、气道高反应性和气道炎症，从而诱发哮喘发作或加重哮喘症状。PGs按其结构分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能。哺乳动物的COX主要有结构型(COX-1)和诱导型(COX-2)两种，它们在氨基酸水平有60%的同源性，具有相似的酶学活性。各种研究发现，哮喘患者的气道中COX-1和COX-2的表达均升高。研究表明，缺失COX-1或COX-2的老鼠在过敏原刺激后肺部炎症均加重。另外，选择性COX-1和COX-2抑制剂加剧Th2细胞介导的变态反应性炎症和气道高反应性［1］。这说明COX-1和COX-2均参与了哮喘的发病。

PGs系一组炎性介质，主要介导和参与机体的炎症效应，如气道平滑肌痉挛，肺内小血管通透性增加，导致气道黏膜水肿、渗出等，在哮喘气道炎症的发生发展中起着重要的作用。PGs产生过程涉及到几个步骤。AA是一个20碳的未饱和脂脂肪酸，来源于磷脂细胞膜，在磷脂细胞膜受刺激后通过磷脂酶A2催化产生。在反应的第二步，AA被COX-1或COX-2催化转变为PGH2。随后，PGH2被特定酶代谢为PGD2、PGE2、PGF2a、PGI2、TXA2。尽管COX在很多种细胞中均有表达，但前列腺素的种类是由表达在细胞内特定的酶所决定的。比如，肥大细胞上表达大量的PGD酶，主要产生PGD2;巨噬细胞表达PGE酶，主要产生PGE2。COX代谢产物通过各自的受体发挥它们的作用，PGF2a、PGI2、TXA2的受体分别被命名为FP、IP、TP受体。PGE2有4种类型的受体，命名为EP1-EP4。PGD2通过2种受体起作用，分别为DP1受体和CRTH2受体。通过基因敲除特定前列腺素酶或受体的实验研究可以进一步明确各种前列腺素和特定受体在哮喘中的作用。

2 PGE2在哮喘中的作用

PGE2是COX代谢途径产生的重要脂质介质，已证明PGE2在支气管哮喘发病机制中具有保护作用。PGE2是一种重要的抗炎性的前列腺素成分，具有支气管保护作用，是哮喘发病中的重要阻断剂，它可抑制副交感神经末梢释放乙酰胆碱。在卵蛋白(OVA)诱导的COX-1基因缺乏的哮喘老鼠模型中显示出明显增加的肺部炎症和气道高反应性，这与PGE2的生物合成受阻有关［2］。最近有研究表明，PGE2具有抑制气道平滑肌细胞(ASM)增生的作用，这种抑制作用是PGE2持续激活PKA而介导的，激活的PKA可以抑制促有丝分裂过程中的P42/ P44或PI3K途径而达到阻止平滑肌细胞增生的效应［3］。此研究还进一步表明，PGE2抑制ASM增生的作用主要是EP2的作用，而EP3具有刺激ASM增生的能力，这种能力可以被EP2的作用抵消。另外，有研究表明，PGE2同样可以通过EP2、EP4发挥抗气道纤维化的作用。PGE2可由成纤维细胞产生，哮喘气道PGE2可以通过EP2及EP4激活PKA和增加细胞内的cAMP后，在哮喘气道纤维化中起“刹车”的作用［4］。研究显示，在慢性过敏性炎症中，随着抗原刺激次数的增多，可形成气道纤维化，这与肺成纤维细胞不能上调PGE2的生成或对PGE2的反应性降低有关。PGE2可以抑制成纤维细胞的所有功能，包括抑制成纤维细胞的迁移、增生、存活和胶原蛋白沉积。故推测PGE2主要是通过抑制ASM的增生和抑制气道纤维化而阻止哮喘气道重塑的进程。

在过敏性炎症方面，PGE2起到明显的抗炎作用。有研究表明，经OVA致敏后的老鼠引起嗜酸性粒细胞(EOS)、白三烯(LT)、Th2型细胞因子(主要是IL-4和IL-5)表达明显增多，而这种反应可以被PGE2明显的抑制，表明PGE2具有明显的抗变应性炎症的作用［5］，故推测PGE2主要通过抑制Th2细胞因子、LT和EOS的合成而具有明显的抗炎作用。EOS是哮喘肺内炎症的明显标志，其在过敏性肺部炎症中扮有主要角色。有文献报道，PGE2可以有效地抑制EOS的迁移［6］。选择性EP2激动剂布他前列腺素有着和PGE2相似的抑制EOS迁移的作用，EP2拮抗剂则可完全阻断这种作用。布他前列腺素可以抑制C5a诱导的EOS的脱颗粒作用。此外，选择性激酶抑制剂的使用提示PGE2抑制EOS迁移依赖于活化PI3K和蛋白激酶，而与cAMP无关。

还有研究表明，酵母多糖诱导PGE2产生增多可以抑制LT的合成［7］，从而在哮喘的发病中发挥其抗炎作用，这可能是通过EP2受体及EP4受体激活PKA信号途径介导的。LT已公认为促哮喘发病的重要介质。这也可以为阿司匹林哮喘(AIA)的发病机理提供一个合理的解释:在使用具有抑制COX作用的以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药后，可以导致PGE2的产生减少，从而解除了PGE2对LT的控制作用，LT生产增多导致对阿司匹林不耐受的各种哮喘症状发生。已证明在阿司匹林性哮喘患者哮喘发作时，吸入少量低浓度的PGE2可松弛气道平滑肌，减轻哮喘症状。很多体外研究表明，PGE2可以导致动物气道舒张。

研究表明，PGE2引起的人类支气管舒张主要由EP4发挥作用［8］。选择性EP4受体激动剂(ONOAE1-329和L-902688)可导致明显的人类支气管舒张和肺静脉舒张，它们可以明显逆转组胺和抗IgE诱导的支气管收缩。而PGE2仅引起很不明显的气道舒张。此研究还表明，在舒张支气管作用方面，人类支气管对EP4受体激动剂的敏感性是β受体激动剂的10倍。吸入的EP4激动剂可能主要作用于人气道平滑肌。故PGE2可以通过EP2、EP4发挥支气管舒张作用，而且主要由EP4介导为主。这些都是PGE2在哮喘的发生、发展过程中所起的保护性作用的有力证据。

但PGE2在哮喘中的作用也可能有不好的一面。PGE2可影响Th2细胞介导的体液免疫反应，通过其受体 EP2/4使免疫球蛋白转变为 IgE，通过EP3受体使肥大细胞脱颗粒反应增强［9］。PGE2还能刺激血管生成，加重气道重塑。PGE2抗细胞凋亡作用可能导致EOS的存活增高，结果加重气道炎症［10］。在哮喘中，气道局部PDE2浓度的增加可以减弱β2肾上腺素受体 (β2AR)的功能，导致对β2AR激动剂的反应性减弱，EP1发挥这种作用是由于形成了EP 1:β2AR二聚体，导致β2AR与其激动剂的结合受阻，从而使β2AR激动剂引起的支气管舒张作用明显减低［11］。这表明，PGE2通过影响β2AR的功能，在支气管收缩中扮有一定角色。有实验表明，PGE2可以通过作用于EP1、EP3引起支气管收缩［12］。此外，EP3已证明可以使肥大细胞向炎症部位趋化［13］。PGE2可以通过刺激气道内的感觉神经末梢引起咳嗽反射。经PGE2受体缺乏老鼠研究后证明，这种咳嗽反射是由EP3介导的，EP3受体拮抗剂可以抑制PGE2诱导的咳嗽［14］。

3 PGD2在哮喘中的作用

PGD2可由肥大细胞、Th2细胞、巨噬细胞、树突状细胞合成分泌。PGD2的产生是作为过敏原刺激的一种反应，所以认为PGD2可能在哮喘的发病中起重要作用。已发现哮喘患者支气管肺泡灌洗液中PGD2水平较正常人明显升高。在哮喘发病过程中，PGD2可起到收缩支气管、使血管通透性增加、促进过敏性炎症反应，从而在哮喘的发病机制中起到重要作用。PGD2主要通过DP1受体、CRTH2受体和TP受体发挥作用。已有研究表明，PGD2可引起强烈的支气管收缩，吸入后哮喘患者气道呈现高反应性，PGD2可以通过活化TP受体引起支气管收缩。有研究证明TP受体拮抗剂雷马曲班可以削弱PGD2诱导的支气管高反应性［15］，从而进一步证明TP是PGD2发挥生物活性的受体之一。PGD2可增加气道对组胺和乙酰甲胆碱的反应性。转基因老鼠肺内的PGD2合成酶基因的定向过表达可导致肺内嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞趋化因子、Th2细胞因子水平的提高，这表明PGD2在哮喘过敏性炎症反应中起重要作用。有学者研究发现，上皮细胞分泌的抗炎蛋白uteroglobinan可阻滞DP的信号途径，并降低哮喘老鼠模型中的Th2型细胞因子和EOS的水平［16］，以上证据表明PGD2可通过DP介导变态反应性炎症过程。进一步的研究证明，PGD2的促炎作用可能是由 CRTH2介导的。使用了CRTH2受体拮抗剂的老鼠在过敏原致敏后，未形成气道高反应性，且气道炎症明显较轻，因为CRTH2介导过敏性炎症的途径被废除了。最近国内有学者用哮喘老鼠模型研究发现，正常老鼠中的嗜酸粒细胞表面受体以DP1为主，在哮喘时CRTH2表达明显增多，且发现哮喘急性发作期时嗜酸粒细胞上CRTH2受体结合容量增加，从而使EOS趋化反应的促炎反应增强。另一个实验研究表明，用CRTH2受体拮抗剂能减轻哮喘大鼠的气道炎症，而DP1受体拮抗剂则对气道炎症无显著改善作用。这进一步证实PGD2在哮喘中扮有促炎作用，且主要是通过与CRTH2的相互作用而实现的。最近还有研究表明，呼吸道RNA病毒可以使抗原致敏的呼吸道形成EOS浸润性炎症，同时伴有气道对乙酰胆碱反应性的增加，两者的形成的均是通过激活CRTH2受体介导的［17］。

然而，PGD2在一些环境中可能有抑制炎症的作用，PGD2能抑制肺内树突状细胞的迁移，树突状细胞在抗原递呈细胞和开始免疫反应中起重要作用，这种作用是通过选择性激活 DP1而实现的。在OVA致敏后，DP1激动剂抑制树突状细胞向淋巴结迁移，这导致T细胞增殖受抑制，T细胞因子的量减少。表明PGD2可能导致过敏性炎症的消退，从而在哮喘的发病中起一定的保护性作用。

总之，COX代谢产生的前列腺素PGE2和PGD2在哮喘的发病中起主要作用。但目前的研究还多停留在动物研究的基础上，未来应寻求尽可能安全、全面的人气道研究方式，探讨PGE2、PGD2在人哮喘发病中的确切机制，为哮喘治疗药物的开发提供依据。

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