肠道微生物与宿主代谢关系的研究进展

倪 江，杨维仁

（山东农业大学动物科技学院，山东 泰安 271018）

单胃动物的消化道是一个复杂的厌氧“发酵罐”，栖息着数量巨大且种类繁多的微生物，特别是回盲肠和结肠中多样性较高，约有100～400个种群，内容物的活菌体数量可达到109～1011个·g-1[1]。其中，肠道微生物可分为3大类：共生性细菌为专性厌氧菌，是肠道的主要优势菌群（＞90%），包括双歧杆菌、乳酸菌、球菌及丙酸菌等，这类与宿主共生的细菌有利于宿主，具有营养和免疫调节作用；条件致病菌多以兼性需氧菌为主，为肠道的非优势菌群（约占10%），包括无病原性的大肠杆菌、链球菌及肠球菌等，这类菌在肠道生态平衡时是无害的，但在特定条件下肠道环境改变导致停留在肠道的数量及时间发生改变时就具备侵袭性，对宿主有害；致病性细菌大多为过路菌，含量极少，包括葡萄球菌、梭菌、伪单胞菌、致病性大肠杆菌、曲型菌及部分真菌，这类菌在肠道生态平衡时，由于数量少导致长期定植机会少，不会致病，当数量超过正常水平时，则引起宿主发病，同时会消耗宿主能量产生NH3、H2S等，也可能对宿主有害。其中共生性细菌数量上占绝对性优势，对宿主代谢型发挥主要影响作用。

肠道微生物与宿主在漫长的协同进化过程中形成互利共生关系，宿主在为肠道微生物提供栖息生存环境的同时，通过肠道运动、食物流动产生的切应力和肠道免疫应答反应对肠道微生物进行选择；肠道微生物在获取生存所需营养物质的同时，感知宿主肠道环境的变化，改变宿主和自身基因表达，建立与宿主的互惠关系[2]。因此，肠道微生物多样性的形成可能是宿主和肠道微生物之间强烈选择和协同进化的结果[3]。这种共同进化的过程使肠道微生物及其基因组能够为宿主提供互补的代谢功能，弥补宿主生物学上的不足。

代谢是指生物与周围环境进行物质和能量的交换过程，是生物存在的基础。对肠道微生物的研究表明，正常的肠道微生物与宿主黏膜上皮细胞紧密接触，甚至“融为一体”。肠道微生物从宿主肠道摄取营养物质用于自身的组织更新，同时将不能利用的物质排出体外，这在无形之中参与了宿主对营养物质的消化、吸收及代谢。

1 肠道微生物对宿主肠道内营养物质代谢的影响

1.1 小肠内的能量竞争

小肠的绒毛结构、长度以及在消化道的位置决定了小肠是营养物质消化吸收的关键位置，但在培养基中的试验却表明，小肠内的微生物却倾向于与宿主进行能量和氨基酸的竞争[4]。由于碳代谢抑制现象，肠道微生物能利用葡萄糖产生乳酸，降低宿主对能量的吸收和利用，而乳酸的产生也能促进肠道蠕动，提高营养物质的转运速度，减少营养物质在小肠内留存的时间[5]。当食物中的多糖供应不足时，肠道微生物甚至会利用宿主表面的糖蛋白和糖脂上面的辍合多糖[6]。在畜禽养殖过程中，饲粮中添加抗生素减少肠道微生物对宿主营养物质的竞争就成为提高其生产性能的原因之一。

1.2 “废物”的发酵和发酵产生的废物

食物中混进的氧气被肠道上部的好氧菌和兼性菌消耗完毕，再加上肠壁的封闭性使得大肠满足了专性或者兼性厌氧菌发酵所需要的厌氧环境。而大肠内不能被宿主分解利用的粗纤维以及非淀粉多糖（NSP）便成为其发酵的原材料，最终产生挥发性脂肪酸，从而为宿主提供能量[7]。同时，挥发性脂肪酸还能够促进肠上皮细胞的生长，加快肠道受损黏膜的修复，甚至能调控上皮细胞基因表达，抑制肠炎和结肠癌的发生，从而促进宿主的健康。

体内的肠道微生物发酵在产生有益物质的同时，也产生抑制宿主生长的代谢产物。肠道微生物将酪氨酸和色氨酸在肠道内降解为有高度毒性的苯酚和芳香族化合物，并从尿中排出，而无菌鼠的尿中则没有这些苯酚化合物。氨是肠道内氨基酸在微生物脲酶发酵产生的另一种有毒废物，而无菌动物体内脲水解不能发生。正常动物结肠内的氨浓度已经是损伤细胞所需浓度的数倍，这对宿主的生长产生抑制作用。因此，饲用抗生素促生长的主要机制可能是减少肠道微生物发酵产生的有毒有害物质对动物生长的抑制作用。

1.3 对蛋白质代谢的影响

宿主摄入的蛋白质要分解成能够被吸收利用的氨基酸需要蛋白酶和肽酶的作用。研究证明，虽然只有很少部分细菌含有蛋白酶，但几乎所有的细菌都有肽酶。因此，肠道微生物能够独立的分解宿主摄入的蛋白质，满足自身需要。被肠道微生物降解利用的蛋白质不能为宿主所利用，就产生对宿主吸收利用蛋白质的竞争；而被肠道微生物分解却没有被利用的氨基酸能够被宿主利用，起到帮助宿主消化蛋白质的效果。肠道微生物不但能分解蛋白质，同时也能利用肠道中的氨合成菌体蛋白质。牛瘤胃中的微生物就能氨合成菌体蛋白，为宿主提供蛋白质。在蛋白质不足的情况下，肠道微生物降解氨基酸形成的氨能够进入宿主，再循环利用合成氨基酸，弥补了蛋白质的不足，对宿主生长有利。

1.4 对维生素及矿物元素代谢的影响

维生素的合成作用被认为是肠道微生物的积极作用之一。如果给予不含维生素K的饲粮，普通大鼠状态良好；无菌大鼠则很容易出现缺乏维生素K引起的出血，并且出现出血综合征，但在饲粮中添加维生素K则症状消失。普通大鼠在饲喂中不含维生素B12的饲粮时，可繁衍6代；而无菌大鼠在第1代就出现因生殖造成的死亡。试验证明，肠道内的脆弱杆菌和大肠杆菌能合成维生素K；而双歧杆菌则能合成多种B族维生素。由此可见，肠道微生物可以通过维生素合成的方式补充宿主维生素K和B族维生素的不足。

肠道微生物的代谢产物能与矿物元素结合，形成更易被吸收或者不能被吸收的复合物，从而间接影响矿物元素代谢吸收。有研究表明，肠道微生物产生的有机酸是一种螯合剂，能促进后肠中钙、磷等元素的吸收。双歧杆菌能大量产酸，促进各种矿物元素的吸收利用。但是，某些肠道微生物的有害产物则会使矿物元素（如钙、镁）主动运输的通道失活，影响宿主对矿物元素的吸收。

1.5 对中草药代谢的影响

研究证明，中草药可以通过肠道微生物以两种方式影响宿主健康：进入宿主的中草药先经过肠道微生物的“加工处理”，转化成能够被宿主吸收的有效成分，从而对宿主发挥作用，人参中的甾类糖苷本身是不能被人体直接吸收的，必须经过肠道微生物的加工才能对人体发挥作用；中草药的有效成分通过影响肠道微生物的平衡从而发挥作用，银杏叶就被证实能够增加肠道微生物中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度，从而减轻宿主的炎症反应[8]。

2 肠道微生物与宿主代谢调控

由于肠道微生物与宿主营养物质代谢的关系是人类研究比较早的内容，因此对这方面基本知识的了解比较清楚。但随着对宿主和肠道微生物的方面的研究深入，特别是在对宿主以及肠道微生物的基因组进行研究之后，发现肠道微生物参与宿主体内脂类和糖的代谢调控。当微生物菌群结构发生某些改变时，甚至会影响宿主健康，引发肥胖和代谢综合征等疾病。

2.1 肠道微生物与宿主脂肪代谢调控

近些年来研究发现，肠道微生物区系可以调控多种脂代谢相关基因表达，是影响脂肪贮存的重要环境因子。

2.1.1 肠道微生物通过调控Faif基因的表达影响脂肪贮存

Faif是在肠道上皮、肝脏和脂肪组织表达的一种内分泌信号，能够激活Tie2受体，启动胞内信号转导来抑制脂蛋白的脂肪酶（LPL）活性，减少甘油三酯在脂肪细胞的沉积。Backhed等在对比无菌饲养的Fiaf-/-和Faif+/+小鼠以及常规饲养的Fi⁃af-/-和Faif+/+小鼠后发现，无菌基因突变小鼠和常规小鼠体内的总脂肪含量、附睾脂肪垫的重量以及脂肪垫中的LPL活性都大于无菌饲养的Faif+/+小鼠。肠道微生物对Faif表达的抑制和Faif基因的突变缺失都会导致肠道上皮细胞的Faif表达量的降低，减弱了Faif对LPL活性的抑制，从而促进了甘油三酯在脂肪细胞内贮存。Faif基因缺失引起的脂肪沉淀效应与微生物对Faif抑制后的作用效果是一致的[9]。

2.1.2 肠道微生物通过调控转录因子影响宿主脂肪合成与分解

固醇应答元件结合蛋白-1（SREBP-1）与碳水化合物应答元件结合蛋白（ChREBP）是介导肝细胞对胰岛素和葡萄糖生脂应答的转录因子[10]。乙酰CoA羧化酶基因（Acc）和脂肪酸合酶基因（Fas）是SREBP-1和ChREBP的靶序列，能够促进脂肪的合成和脂肪贮存[11]。研究证明，常规饲养的小鼠肝脏比无菌饲养的小鼠的ChREBP mRNA极显著增加（P＜0.01），SREBP-1mRNA也显著增加（P＜0.05）[9]。

2.2 肠道微生物与肥胖

早在1962年，Neel便提出节俭基因假说。该假说认为，人类祖先为适应早期贫穷和饥饿的生存环境，逐渐进化并保留了一种倾向于储存剩余能量的关联基因。当这种能量储存基因型暴露于食物丰富的环境下，便会对机体产生损害，引起肥胖。尽管这种假说最终没有得到科学证实，但是还是得到了广泛认可。随着研究的深入，多数学者认为肥胖是多种因素作用的结果。环境、营养、个人行为、基因等都可能是导致肥胖的原因。但是，研究结果表明，肠道微生物与肥胖也有一定关系[12]。

Backhed等将无菌小鼠接种正常小鼠的肠道细菌14 d后，在食物摄入减少29%的情况下，其体脂却增长42%[9]。这就表明，肠道微生物可能影响机体能量的贮存，提示肥胖可能与其有关。Turnbaugh等研究证实，肥胖小鼠与非肥胖小鼠的肠道微生物存在差异。肥胖小鼠体内拟杆菌的数量比非肥胖小鼠的少50%，同时硬壁菌门细菌数量却增加了[13]。由于硬壁菌门和拟杆菌门是肠道微生物中的两个优势菌群，并且在人和小鼠中具有一定相似性。因此又对12名肥胖患者进行跟踪研究，在分别给予限制脂肪和碳水化合物的饮食1年以后，两者体重分别减轻2%和6%，同时硬壁菌门数量下降而拟杆菌门数量上升。这就说明，肥胖可能与硬壁菌门和拟杆菌门比例有关系。有学者也做了类似的试验，利用遗传学测序技术对12位肥胖者粪便中的微生物进行鉴别，并将其与5位苗条志愿者的肠道微生物进行对比后，发现肥胖者体内的硬壁菌门增加约20%，而拟杆菌门减少约90%。后来肥胖志愿者接受1年低脂肪和低糖食物，体重减轻了25%，同时测定肠道微生物发现，同时肠道内硬壁菌门的比例下降，拟杆菌门的比例上升。这就再次证明肥胖与硬壁菌门和拟杆菌门比例有关系[13]。有研究表明，炎症反应能够改变胃肠道的微生物数量，从而引发肥胖和慢性肝病[14]。负责开启免疫系统的炎症反应，起到肠道细菌的传感器和调节器的作用。当小鼠体内的两种特定炎症反应的一种缺乏时，与细菌数量增加相关的肠道微生物群落发生变化，从而决定了小鼠非酒精性脂肪肝和肥胖的严重程度。这就从侧面说明肠道微生物可能是引起肥胖的潜在因素。

2.3 肠道微生物与代谢综合征

Reaven最早提出提出代谢综合征的概念，其主要特征包括肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常或糖尿病、高胰岛素血症和以高甘油三脂和低脂肪蛋白为特征的血脂障碍等[15]。因此，代谢综合征成为冠心病的重要危险因素之一；同时，肥胖和胰岛素抵抗也是糖尿病的危险因素[15-17]。当代谢综合征和冠心病及糖尿病合并发作时的危险性远远大于单纯的肥胖者。所以，找出其发病机制以及寻找合理的治疗方案非常重要。

有研究发现，肠道微生物以及调控这些微生物的免疫系统的分支很可能与代谢综合征有部分关系，而先天性的免疫系统可能是肠道微生物与宿主代谢之间的桥梁。突变小鼠缺乏免疫系统中的重要组成部分（受体蛋白质TLR5），会产生像脂肪积聚增加、胰岛素抵抗等代谢综合征标志性特征。而无菌小鼠接受突变小鼠肠道内容物的移植后，也会出现代谢综合征。研究人员将突变小鼠的肠道微生物的遗传物质进行测序后发现，其肠道细菌数量多失去平衡。因此，研究人员推测，由于突变小鼠的先天免疫系统的缺陷可能会引起诱发轻度炎症信号通路的肠道微生物系的变化，而这又会转而影响胰岛素受体的信号通路，使得食欲和食物摄取增加，最终会促使其他方面的代谢综合征的发生[18]。

3 小结

肠道微生物即与宿主竞争营养物质，又能通过发酵等途径产生对宿主有利的营养物质，因此，对宿主既有利又有弊。同时，肠道微生物的区系变化能引起像肥胖等代谢疾病，对宿主健康有一定影响。

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