应重视华法林治疗过程中的影响因素

首都医科大学附属北京朝阳医院（100020）那开宪

民航总医院（100025）余平

北京朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心（100025）张桂云

抗凝治疗是心血管领域药物治疗中极为常见的治疗方法，多个临床试验的荟萃分析表明，应用剂量调整的华法林INR（国际标准化比值）（在2.0～3.0)抗凝治疗可使房颤患者血栓栓塞事件下降68%，而用阿司匹林仅能使栓塞率降低22%。目前，临床上常用的抗凝药物有肝素和华法林，而华法林因其门诊使用方便和疗效显著使其成为目前最为常用的口服抗凝药物。但是应用华法林有很多的注意事项及局限性，还有很多的影响因素，大大影响华法林在临床上的应用[1]。

1 华法林的药理作用

华法林的化学结构为3－(a－苯基丙酮)4－羟基香豆素，它通过抑制肝脏维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、X合成所需的维生素K环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K(Vit K)无法还原为有活性的还原型VitK，阻止Vit K的循环应用，干扰Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝目的。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗，维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常> 5 mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内致华法林抵抗。华法林在体外无抗凝作用，对已形成的血栓无效。华法林可通过胃肠道迅速吸收，进入循环与血浆白蛋白结合，在肝内蓄积。华法林口服90分钟血浆浓度达高峰，12～24小时起抗凝作用，半衰期36～42小时，生物利用度100%。用药后1d 发挥作用，3～4d达高峰，作用维持2～5d。华法林主要由肝细胞微粒体细胞色素P4502C9酶羟基化后，由肾脏排出体外。

2 华法林与其他抗栓药物之间的差别

目前常用的抗栓药物有华法林、阿司匹林、氯吡格雷等。阿司匹林及氯吡格雷是抗血小板药物，它可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓形成。而华法林是临床上应用最早的口服抗凝药物，其作用主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。临床上常测定血浆凝血酶原时间就是测定凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，华法林可显著延长凝血酶原时间，对血栓的形成有明显抑制作用，尤其是对于静脉血栓形成作用更为明显。因为静脉血栓形成主要与上述凝血因子的激活有密切关系，心房内的血栓形成大致与静脉血栓形成机理是相同的，所以采取的治疗措施应以华法林治疗较为适宜。对于动脉内血栓形成，主要与血小板激活机制有关，故应以抗血小板制剂如阿司匹林及氯吡格雷较为适宜。华法林、阿司匹林、氯吡格雷这些药物究竟哪一个药物对于血栓栓塞的防治效果最好，国际上进行了一系列大规模临床试验，直接比较这三种药物对于预防血栓栓塞的疗效，其结果显示，华法林降低脑卒中疗效显著高于阿司匹林，相对危险比值为46%，降低缺血性脑卒中事件的相对危险比值为52%，但同时主要出血事件增加1.7倍，说明华法林抗凝治疗较阿司匹林更有效，但是出血发生率明显高于阿司匹林组。

因此，华法林降低房颤脑卒中的发生风险效果显著优于阿司匹林。氯吡格雷也可用于预防血栓形成的治疗，不需要监测INR而且出血的风险性较低，但其预防脑卒中的疗效远不如华法林。即便联合阿司匹林加氯吡格雷预防中风的作用，其预防的疗效也明显不如华法林。房颤血栓栓塞的多项一级预防试验的荟萃分析显示，华法林治疗使脑卒中的相对危险降低68%，使病死率下降3%，而阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36%。研究还发现华法林使女性患者脑卒中的发生率降低84%，男性降低60%，女性患者用华法林抗凝治疗获益更大。房颤脑卒中的二级预防试验表明，华法林可使脑卒中的年发生率由12%降至4%，这意味着每治疗13例房颤患者，每年即可减少l例脑卒中的发生。目前已有大量的循证医学证据均证实华法林抗凝效果优于阿司匹林及氯吡格雷，这已成为医务界的共识。

3 应充分重视华法林的副作用

由于华法林治疗有效范围较窄，有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠, 故出血是华法林常见主要并发症。长期抗凝治疗每年出血发生率为1.1%～8.1% 。出血可涉及消化道、呼吸道、泌尿道出血，颅内出血最为严重甚至可危及生命。最常见的出血部位是皮肤、黏膜、胃肠道及泌尿生殖道。一般来讲，出血的并发症最常出现于治疗的前三个月，而且出血风险常常见于以下人群：高龄，严重的脑、心脏、肾脏或肝脏疾病，脑血管或周围血管疾病，抗凝强度不稳，服用非甾体类抗炎药，饮酒及外伤等人群。研究表明出血的危险程度和抗凝强度有关，当INR为3.0～4.4时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的2倍；INR为4.5～6.0时，出血的发生率是INR 为2.0～2.9的4倍；INR大于7.0时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的5倍。在我国，研究表明合理的INR强度为2.0～3.0。INR<1.5时，栓塞危险明显增加，INRI>3.0时，出血危险增加 。因此，在临床应用过程中选择合适的华法林剂量是十分重要的，应密切监测INR及注意药物的相互作用和患者的其他危险因素。服用华法林其他副作用还有：胃功能紊乱、荨麻疹、秃发及皮肤坏死等。

4 影响华法林药理作用的一些因素

华法林的药理作用易受患者自身情况（肝肾功能、发热、疾病状态、手术、遗传）、年龄、一些食物、一些药物（西药、中药）等多种因素影响，干扰华法林的药效。如当慢性肝病患者、甲状腺功能亢进患者、营养不良、腹泻、手术创伤后等情况下导致机体血浆蛋白水平低下时，患者对华法林更敏感，使华发林作用增强；随年龄增长，华发林清除率降低，因此，老年人对华发林反应性增加。患急性病、发热、气候燥热以及注射流感疫苗等均可以使凝血时间延长，增强华法林的抗凝作用。

5 临床上影响华法林药理作用的常用西药

有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其他凝血途径达到增强华法林的抗凝作用。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华发林的抗凝作用。使华法林抗凝作用减弱的药物：苯妥英纳、苯巴比妥、VitK、利福平、安体舒通、口服避孕药。有的药物可使华法林抗凝作用增强、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列环素、氯吡格雷、灭滴灵，丙咪嗪及二代、三代头孢菌素应用（肠道细菌被抑制后，通过抑制肠道产生维生素K的吸收减少，影响凝血因子合成，使VitK合成下降）。在华法林服用过程中，如与上述药物合并使用时（尤其是与阿司匹林和某些氟喹诺酮类抗生素合用时可以增强华法林或其衍生物的抗凝作用），要密切监测INR，以随时增减华法林的剂量，使INR保持于2.0～3.0间。

6 临床上影响华法林药理作用的常用中药

临床研究发现华法林与银杏合用可致脑出血；大蒜与华法林合用可致血小板功能障碍；当归含有香豆素，与华法林合用可致大面积皮下出血。因此，华法林与大蒜、当归、丹参或番木瓜合用可致INR升高，增加华法林的抗凝作用。大量的研究表明一些中草药能够与华法林发生一定的或潜在的相互作用（包括对血小板有影响及含有天然香豆素类药物），增强或减弱华法林的抗凝作用，加重出血的危险性或显著增加血栓栓塞性并发症的发生。这些中草药主要通过与细胞色素P450而改变华法林的代谢，例如贯叶连翘、宁夏枸杞等中药可通过对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢，而导致INR降低，使华法林抗凝作用减弱。与华法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草药：当归、茴香、洋甘菊、甘草芸香、丁香、郁金香、大葱、大蒜、姜、银杏、丹参、番木瓜和南非钩麻等。一些药物通过对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢，而导致INR降低，使华法林抗凝作用减弱，这些药物是：人参、西洋参、贯叶连翘、宁夏枸杞、茶叶、花茎甘蓝等。

7 临床上影响华法林药理作用的一些饮食

华法林还可以与一些食物之间产生相互作用而导致INR波动、抗凝效果改变，尤其是那些影响CYP2C9代谢酶或富含维生素K的食物。接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感，增加饮食中维生素K的摄取能减弱华法林的抗凝作用。这就要求长期服用华法林的患者每天饮食中有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含维生素k的绿色蔬菜的摄入量，保持相对平衡。维生素K能促进凝血，而华法林与维生素K的化学结构相似，在体内可与维生素K竞争，从而影响维生素K的利用，使许多依赖维生素K的凝血因子无法生成，从而达到抗凝血、防血栓的作用。在服用华法林期间，短时间内进食大量富含维生素K的食物，如动物肝脏和绿色蔬菜等，会使华法林的抗凝作用减弱。减弱华法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心莱、芦笋、西芹、芥蓝菜花、豌豆、牛肝、蛋黄、鹰嘴豆、扁豆、甘蓝、椰菜、生菜、绿豆、大豆、海藻，低糖、高蛋白食物，绿茶、豆奶、诺丽果汁、纳豆等富含维生素K会减弱华法林的抗凝效果。增强华法林抗凝效果的食物：芒果汁、鱼油、大蒜、葡萄柚等食物与华法林合用可以增强其抗凝作用。食物中维生素K摄入不足时，应注意一些抗生素对华法林的影响，磺胺和广谱抗生素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

8 如何监测华法林

华法林特点是治疗有效范围狭窄，华法林的用药个体差异很大，达到相同疗效的药物剂量可相差l0倍以上。华法林用药剂量不足使抗凝治疗失败；剂量过大又易导致出血，严重时可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠, 因此，医生应通过监测凝血指标对患者进行个体化用药。由于华法林有潜在出血危险、药理作用受多种食物和药物影响等特点，其监测具有非常重要的意义。