“细胞治疗癌症”的喜与忧

文◎马洁

据全国人口抽样调查结果进行估算，过去5年，每年全国新发恶性肿瘤病例约260万例，因恶性肿瘤死亡约180万例，且这一数字呈逐年上升趋势。然而，现阶段肿瘤的治疗方式主要采用传统的手术、化疗、放疗。虽然这三大治疗手段对肿瘤的治疗起到一定的积极作用，但治疗效果仍不十分理想。因此，探求一种同时具备高效抗瘤能力和低毒副作用的治疗手段势在必行。目前，一种全新的恶性肿瘤治疗方法——细胞治疗开始引起人们的关注。2010年，第一个针对晚期前列腺癌的细胞治疗项目PROVENGE目前已通过美国FDA审批，用于临床治疗。

一位患胰腺癌免疫学家应用新疗法生存期达6年

细胞治疗是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再将细胞回输到人体激活机体免疫能力，以达到杀灭肿瘤细胞、控制肿瘤生长作用。

肿瘤的发病原因之一是患者免疫系统功能低下导致免疫监视无能。因此，在生理或病理性免疫低下人群肿瘤的发生率相对较高，如老年人以及因器官移植长期服用免疫抑制剂群体。

由于传统治疗方法对病人造成的创伤较大，如开胸手术会造成60%的肺功能损伤，化疗伴随皮疹、呕吐和骨髓抑制症状，放疗引起放射性皮炎、乏力等，使得一般健康状况较差的患者无法承受手术打击以及放化疗的体力消耗而只能放弃治疗。

肿瘤发生后，肿瘤细胞会通过抗原调变和诱导免疫抑制等一系列复杂机制使免疫系统进一步无能。因此，如何提高肿瘤患者的免疫水平将是今后肿瘤治疗的主要方向之一。目前，临床免疫治疗主要方法是对病人进行细胞治疗。2011年加拿大的免疫学家Ralph Steinman因发现树突细胞在免疫应答中的重要作用获诺贝尔生理学医学奖。Steinman本人患有胰腺癌，胰腺癌的生存期一般为0.5～1年，但他因进行DC细胞治疗坚持了6个春秋。

细胞治疗标准化临床治疗已经开始

目前，细胞治疗较为常用的疗法有细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法等。此类治疗方法作用范围广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤，与传统的放化疗相比，毒副作用低。

细胞治疗作为肿瘤个体化治疗的重要组成，要求在治疗前分析患者肿瘤类型，选择适合的免疫细胞进行治疗，细胞培养采用患者自体免疫细胞，在专用培养体系下进行扩增，因此，具有非常明显的针对性。

2010年第一个针对晚期前列腺癌的细胞治疗项目PROVENGE通过美国FDA审批，用于临床治疗。经过临床试验证实，单纯依靠PROVENGE细胞治疗能够使晚期前列腺癌患者的中位生存时间由21.7个月提高到25.8个月，且无严重不良反应发生。PROVENGE的临床应用，标志着肿瘤的免疫细胞治疗由探索性研究成功转化为标准化临床治疗。

免疫细胞治疗的发展趋势令人欣喜

细胞治疗规范化治疗一直是临床医生最关心问题之一。为了将细胞治疗充分转化为成熟的临床肿瘤治疗模式，还需制定统一的操作规范和治疗标准，以利于临床医生在实际操作中执行。因此，国际上已有多个医疗研究机构开展了肿瘤免疫细胞治疗的临床试验，仅在2011年就公布了多项数据证实免疫细胞的安全性和有效性。Rosenberg等研究者发表于2011年《Clinical Cancer Research》的文章中公布了利用肿瘤浸润细胞（TIL）治疗黑色素瘤的I期临床试验数据。在试验中，研究者通过分离培养患者自体TIL治疗93例转移性黑色素瘤，所有接受治疗的患者均未发生严重的不良反应。T淋巴细胞在患者体内对肿瘤细胞产生了持续的杀伤作用，取得了令人满意的治疗结果，接受TIL治疗的患者中，22%（20例）的患者完全治愈，5年生存率达到了100%；20.4%（19例）的患者3年内治愈未发病。总体3年和5年生存率达到了36%和29%。Lapuleucel-T是一种新型免疫细胞治疗产品，是将患者自身外周血单个核细胞分离后加入一种称为BA7072的重组HER-2/neu蛋白抗原刺激，单个核细胞经过体外培养后进行回输。Lapuleucel-T经过严格的体外和动物试验后证实该产品对HER-2/neu表达阳性的肿瘤细胞具有靶向杀伤作用。2011年，Peethambaram和 Melisko等人开展了Lapuleucel-T的I期临床试验，入组的患者患有转移性乳腺癌、卵巢癌或结直肠癌且病理检查HER-2/neu阳性。治疗后患者均未出现严重的不良反应，检测患者外周血IFN-γ含量和T淋巴细胞数量均比治疗前有明显提高。

细胞治疗与传统治疗方法联合应用优势初显

近10年来，随着分子靶向科研成果的不断创新，已有越来越多的针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物进入临床并取得了不错的效果。但由于靶向治疗类药物所攻击靶点明确，在经历多轮治疗后难免会使肿瘤细胞产生获得性耐药，从而使肿瘤细胞对靶向药物失去敏感性。2006年Cappuzzo研究报道证实，20.4%（19/93例）接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌的患者存在PTEN丢失。因此，克服治疗引起的耐药性、高毒副反应成为了打破现有僵局的关键。

2011年，Zhong R等研究者发表了利用DC/CIK治疗晚期非小细胞肺癌的报道。晚期非小细胞肺癌患者在化疗后接受DC/CIK细胞治疗，化疗导致的皮疹瘙痒等皮肤反应发生率由64.2%降低至7.1%，3/4级乏力发生率由57.1%降至7.1%，中位进展时间由5.2个月提高到6.9个月。接受细胞治疗的患者1年、2年、5年生存时间为64.3%、49.0%、21.0%，均比单纯化疗的患者有所提高。由此可见，免疫细胞治疗与传统治疗相结合，进行优势互补，可降低传统治疗的毒副反应，弥补治疗缺陷，综合提高疗效，延长患者生存期，提高生活质量。

现有治疗方法的改良和新工具细胞的开发

肿瘤患者低于正常人的免疫水平主要表现在三个方面： 无法对肿瘤抗原进行提呈，从而杀伤性T细胞不能被有效活化；免疫细胞的数量以及杀伤和调节功能受到抑制；负性免疫调节细胞比例升高，甚至出现促瘤的免疫细胞。

细胞免疫治疗作为一种有效提高肿瘤患者免疫水平的治疗方法在临床应用中还有很大的提升空间。由于肿瘤患者肿瘤免疫监视功能低于正常人，因此有越来越多的研究倾向于攻破肿瘤患者的免疫无能。例如通过基因修饰DC细胞使其有效提呈肿瘤抗原用以激活T淋巴细胞，或者直接修饰T细胞受体，使淋巴细胞无需抗原提呈即可有效识别肿瘤细胞。比利时的研究者Wilgenhof S利用电穿孔技术，将编码靶向识别4种黑色素瘤相关抗原（MAGE-A3， MAGE-C2，tyrosinase和 gp100）的人II类白细胞抗原转入晚期黑色素瘤患者DC细胞内，用于治疗III/IV期黑色素瘤患者，结果证实该DC细胞能够使35.3%的患者肿瘤消退，且试验过程中无严重不良反应发生。Robbins PF等人通过基因工程技术对T细胞受体进行基因修饰，将能够特异识别细胞肉瘤和黑色素瘤的肿瘤相关抗原NY-ESO-1的TCR片段转入T淋巴细胞内，然后进行培养和回输治疗，临床试验证实患者能够耐受基因修饰的T淋巴细胞，并且有18.2%的黑色素瘤患者完全治愈。Geller MA利用TLR8激活剂刺激NK细胞，成功地激活了NK细胞并且提高了其杀伤活性，使得原本功能受到抑制的细胞，在体外细胞激活剂诱导下恢复了原有的杀伤功能。

我国细胞治疗面临的问题亟待解决

目前，我国肿瘤细胞免疫治疗的技术在不断进步，市场容量也在迅速扩大，然而，由于国内的细胞制备处理散落分布于各个医院，导致各自采用的技术方法、操作流程、质控管理无法统一。这些缺陷将严重阻碍该技术的进步。

我国开展细胞治疗面临的问题主要表现在三个方面：细胞治疗在临床普及推广过程中存在一定程度的不规范治疗行为。部分开展治疗项目的医院不具备细胞治疗所要求的三级甲等医院资质，没有符合GMP要求的细胞培养实验室；从业人员缺乏专业技能培训；对治疗适应症和禁忌症缺乏明确界定；操作流程随意性较大等。这些治疗不规范行为不仅不利于免疫细胞治疗的研究，也为临床的实际操作设置了一定的障碍。

细胞治疗临床病例数据缺乏有效的整合，医院之间缺乏有效的信息共享渠道，使得数据的收集效率和完整性偏低，而单一医疗机构所积累的数据对于细胞治疗课题的验证并不具备较强的说服力。由于开展免疫细胞治疗的医院所采用的治疗方法和患者信息录入方式的不同，因此，即便搜集多家数据，依然无法得出具有较强逻辑性的研究结果。

缺乏系统的细胞治疗科学研究。与美国和日本相比，我国细胞治疗的总体科研实力还处于相对偏弱的水平，参与前沿研究的力度不足，研究课题较为分散，研究水平参差不齐。细胞治疗的临床研究需要投入大量的资金、人力和时间成本，由单一医疗研究机构承担不仅耗时耗力，同时也加大了研究风险。由于缺乏有效的科研组织机动性，很多研究无法开展或者被迫中途中断。

我国细胞治疗临床前研究缺乏原始创新性，临床试验匮乏，治疗操作无统一标准，大量的病例资源被浪费。由于这些问题的存在，导致细胞治疗在临床医生和患者间无法建立较高的认知度。因此，在政府医疗卫生部门主导下，建立高水平临床治疗协作网络，引入国际成熟技术方法和质量控制体系、全面提升国内的治疗水平迫在眉睫。