细胞色素P4503A4与药物代谢的研究进展

张广健 王德才

(泰山医学院药理学教研室, 山东 泰安 271016)

细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是一组含血红素的蛋白质，由结构和功能相关的基因超家族(superfamily)编码的同工酶组成的超家族酶系。CYP主要存在于肝脏，能代谢绝大多数药物和外源性化合物，故又称肝药酶。在肠壁、肾、肾上腺、肺及皮肤等组织中也有CYP存在。CYP3A4是人体内最重要的药物代谢酶，研究CYP3A4与药物代谢的关系，对于优化联合用药方案和临床个体化治疗具有重要意义。本文就CYP3A4以及与之相关的代谢性药物相互作用作一综述。

1 CYP3A亚族

CYP450酶系比较复杂，成员数目众多，为了方便研究，1993年Nelson 等提出了一种细胞色素450统一命名法，按照酶蛋白一级结构中氨基酸序列的同源性程度依次分类为家族(family)、亚族(sub-family)和酶个体三级。按此命名方法CYP3A4 即表示细胞色素 CYP450 第三家族 A 亚族的一个单体酶。CYP3A 亚族主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A3 四种单体酶[1]。之前人们认为是 CYP3A 亚族的另一单体酶CYP3A3和CYP3A4 十分相似，且催化活性没有分别[2]，如今被归类为 CYP3A4 基因的一个转录变体，故通常写作CYP3A3/CYP3A4 。CYP3A4 主要分布在肝脏和肠道，是含量最为丰富的CYP同工酶，含量可达到肝脏CYP总量的60%，肠道CYP总量的70%[3]。 因此，CYP3A4是临床上最重要的药物代谢酶之一，与之相关的药物相互作用亦十分常见。了解CYP3A4的底物以及相关的药物相互作用对临床合理用药具有重要的指导意义。

2 CYP3A4 与药物代谢

2.1 CYP3A4 催化代谢的途径

CYP3A4 主要通过 C-或 N-脱烃、C-羟化等反应代谢药物。比如环孢素A在体内主要通过 N-去甲基化及甲基羟基化代谢；咪达唑仑、地西泮、睾酮主要通过C-羟基化代谢清除[4]。

2.2 CYP3A4 的底物

CYP3A4的底物范围极广，据统计约有38个类别数百种药物，占临床常用药物的50%以上，涉及大环内酯类抗生素、抗真菌药、H1受体拮抗药、HMG-CoA还原酶抑制剂、苯二氮卓类、质子泵抑制剂、钙通道阻滞药、抗肿瘤药、抗精神病药等[5]。一般认为它是参与口服药首过效应的最重要单体酶，也是导致药物间相互作用的主要因素之一。

3 影响CYP3A4活性的因素

3.1 药物因素

许多药物对CYP 的活性有影响，可以通过不同的诱导或抑制作用改变CYP代谢药物的能力。药物与抑制剂联合应用时，血药浓度的不可预期升高将增加发生不良反应的风险。具有抑制CYP3A4活性的药物如：西咪替丁、酮康唑、维拉帕米、克拉霉素、氯霉素等。如果药物与CYP3A4诱导剂如利福平、苯巴比妥、地塞米松、曲格列酮等合用，则使血药浓度降低，从而影响药物疗效。

3.2 其他因素

虽然很多外来化合物(包含底物性和非底物性化合物)对CYP3A4 的表达水平和活性有很重要的调节作用，但并非唯一因素。还有许多因素可以影响CYP3A4 的表达水平和活性，如性别、年龄、环境、生活方式、身体状况和遗传因素等。由于CYP3A4 在表达水平和活性上两者存在着明显的个体差异性，所以同一化合物在不同的个体产生的影响也就有差异。

4 与CYP3A4 相关的药物相互作用

药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄等各个环节，其中代谢阶段的相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%。代谢主要在肝脏进行的，依赖微粒体中的多种酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系统。而CYP3A4不但广泛的存在，且具有极广的作用底物。关于CYP3A的抑制和诱导作用也较为多见。酶抑制而引起的相互作用约占全部相互作用的70%，酶诱导引起的相互作用约占23%，它们的基因多态性也是造成药物作用个体差异的因素之一。

4.1 化学药物

4.1.1大环内酯类抗生素

此类药物在肝脏中主要经 CYP3A4 代谢，生成的代谢产物与所有主要的CYP酶分子结构中共有的血红素中的亚铁形成复合物而使酶失去活性。孙霞等[6]将红霉素与洛伐他汀合用可致严重的横纹肌综合症,甚至危及生命。其主要机理就与CYP3A4活性被抑制有关，红霉素抑制CYP3A4 的活性，从而使洛伐他汀的代谢减少，血药浓度显著增高，副作用随之增强。

4.1.2咪唑类抗真菌药

伏立康唑等咪唑类抗真菌药主要通过抑制CYP3A4而与其他药物发生药物相互作用。史卉妍将所有受试者服用红霉素后，伏立康唑Cmax[(2.36±0.78) μg/ml vs (3.16±0.76) μg/ml，P<0.001]，AUC0-24[(12.65±10.15) h·μg/ml vs (18.97±13.86) h·μg/ ml，P<0.001]，AUC0-8[(15.62±15.11) h·μg/ml vs (23.63±20.45) h·μg/ml，P<0.001]分别升高42%、59%、65%，CL约降低33%，证明人体内CYP3A4抑制剂红霉素可抑制伏立康唑的代谢[7]。

4.1.3抗病毒药

蛋白酶抑制剂在抗病毒药物中比较容易发生药物相互作用，如利托那韦、茚地那韦等[8]。它们对CYP3A4有不同程度的抑制作用。利托那韦与华法林合用时，华法林因受利托那韦的影响，应降低给药剂量[9]。此外，其他抗病毒药如奈韦拉平则为 CYP3A4 的诱导剂，并使避孕药物疗效降低。依非韦伦对 CYP3A4 既诱导又有抑制作用，而地拉韦定则是CYP3A4 的抑制剂[10]。

4.1.4利福霉素类

利福平等利福霉素类抗生素是一类强效、光谱的CYP诱导剂，可诱导包括 CYP3A4 在内的多种 CYP同工酶，其中以利福平的诱导作用最强。有研究显示利福平对咪唑类抗真菌药的代谢具有诱导作用，可使酮康唑的 AUC 减低 88%，氯康唑的 AUC、t1/2分别下降23%、19%[11]。

4.1.5钙拮抗剂

钙拮抗剂在防治高血压、心绞痛、心律失常、脑血管痉挛等心脑血管疾病中发挥重要作用。研究发现，维拉帕米和地尔硫能显著抑制CYP3A4 的活性，可使经CYP3A4 代谢的药物如环孢素A、卡马西平等血药浓度显著增加，毒性增强；地尔硫卓还可明显减少甲泼尼龙在体内的清除，延长其半衰期[12]。

4.1.6HMG-CoA还原酶抑制剂

洛伐他汀、辛伐他汀等羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物是高胆固醇血症降血脂治疗的首选药物，二者是无活性的内酯环型，口服吸收后在肝脏内水解成具活性的羟酸型，在发挥降血脂作用的同时，又经CYP3A4代谢灭活。本类药物与CYP3A4抑制剂或底物如红霉素、环孢素A等合用时，可增加肌酸激酶升高、肌痛、横纹肌溶解症的发生率或使其加重。氟伐他汀是他汀类药物中与其他药物相互作用最少、引起肌病最低的药物[13]。

4.2中药与天然药物

近年来有关中药/天然药物相互配伍或与化学药品配伍应用而产生严重毒性反应的相关报道逐年增加，中药/天然药物组方或单体成分影响CYP3A4的活性，从而影响配伍药物的代谢灭活可能是其主要机制之一。

4.2.1含呋喃香豆素类衍生物的药物

中药白芷中富含呋喃香豆素化合物，研究发现白芷提取物可以抑制大鼠肝微粒体CYP2C、CYP3A、CYP2D1 的活性，用睾酮作为探药， 呋喃香豆素的很多二聚体和三聚体衍生物对CYP3A4 有抑制作用，抑制程度相似于CYP3A 的典型抑制剂酮康唑[14]。岩城正宏[15]研究发现各种未成熟柑橘类果实提取物均浓度依赖性抑制CYP3A4活性，说明未成熟柑橘类果实中含有抑制CYP3A4的成分。服用柠檬苦素成分富集的药品或食品的患者同时服用 CYP3A4 底物也会增加用药风险[16]。

4.2.2黄酮及黄酮衍生物

张芳芳等[16]用原代培养的大鼠肝细胞观察山奈酚和槲皮素对CYP 酶活性的影响，发现这两种黄酮类化合物对CYP3A4 酶活性有抑制作用。涂自良等[17]在人肝微粒体体外反应体系中, 0.1 mmol·L-1葛根素明显抑制 CYP1A2 和 CYP2D6 酶活性，而对 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 和 CYP2E1 酶活性影响不太明显。芸香科中药的陈皮、橘红、佛手中的黄酮类成分橙皮苷也能够明显抑制 CYP3A4的活性，对CYP3A4 为代谢底物的药物代谢产生抑制[18]。

4.2.3皂苷类

人参的肠内微生物分解的产物人参皂苷是其药理作用成分之一，在大鼠肝微粒体悬液中，用睾酮作为探针药，人参皂苷Rg2、20(S)-人参三醇及20(S)-原人参萜三醇都可竞争性抑制CYP3A的活性, 其Ki值分别为(86.4±0.8 )，(1.7±0. 1)，(3.2 ±0.2)mmol/L。在大鼠肝微粒体中, 人参皂苷Rb1、Rb2、Rc对CYP3A无明显抑制作用, 表明人参皂苷不同的化学结构对CYP3A活性的影响不同[19]。

4.2.4多糖类

宁夏枸杞中多糖治疗酒精性脂肪肝的机理与其抑制CYP3A基因表达和活性有关[20]。灵芝活性成分灵芝多糖剂量依赖性地抑制大鼠肝微粒体内CYP3A(硝苯地平为探针药)的活性[21]。不同结构的多糖类药物对CYP3A4存在不同程度的影响，石杰等[22]通过研究肝药酶的专属探针药物的体内代谢过程的变化，发现海洋硫酸多糖(SPMG)对雌雄大鼠CYP3A4有明显的抑制作用。

4.2.5其他

董海燕等[23]通过实验证明在浓度相同时，4种中药提取物对 CYP3A4 表达的诱导作用依次降低顺序为：莪术>苍术>白术>茯苓。裴彬等[24]以 CYP3A 对其经典底物———睾酮的羟化能力来判断五味子甲素对 CYP3A 活性是否有影响，结果发现随给药剂量的增加，CYP3A 的 Vmax值逐步明显降低，以 22.5 mg/kg 组最为显著，提示五味子甲素对 CYP3A存在剂量依赖性的抑制作用。最新研究证实，荷花碱对CYP3A4底物睾酮的代谢也有轻微的抑制作用[25]。

[1] Lin YS, Dowling AL, Quigley SD, et al.Co-regulation of CYP3A4 and CYP3A5 and contribution to hepatic and intestinal midazolam metabolism[J]. Mol Pharmacol, 2002,62:162-172.

[2] Barry A, Levine M. A systematic review of the effect of CYP3A5 genotype on the apparent oral clearance of tacrolimus in renal trans-plant recipients[J]. Ther Drug Monit, 2010, 32( 6): 708-714.

[3] Sridar C, Kent UM, Noon K,et al. Differential inhibition of cytochromes P4503A4 and 3A5 by the newly synthesized coumarin derivatives7-coumarin propargyl ether and 7-(4-trifluoromethyl) coumarin propargyl ether[J]. Drug Metab Dispos, 2008,36:2234-2243.

[4] 李海云. 常用中药成分对药物代谢酶CYP3A4活性的影响[D].上海：第二军医大学药学院，2009.

[5] 陈欣 ,李玉珍,方翼. CYP3A4代谢药物的特点及其多态性的研究现状[J].中国药房，2010，21(22):2097-2099.

[6] 孙霞, 吴葆杰, 张岫美. 调血脂药物与肌病、横纹肌溶解症[J]. 中国药理学通报，2003；19(2)：130-133.

[7] 史卉妍. CYP2C9基因型及CYP3A4抑制剂红霉素对伏立康唑药代动力学的影响 [D].湖南：中南大学临床药理研究所，2007.

[8] McCance-Katz EF, Rainey PM, Smith P, et al. Drug interactions between opioids and antiretroviral medications: interaction between methadone,LAAM, and nelfinavir[J]. Am J Addict, 2004, 13: 163-180.

[9] Hughes CA, Freitas A, Miedzinski LJ. Interaction between lopinavir/ritonavir and warfarin[J]. CMAJ, 2007, 177: 357-359.

[10] Malaty LI, Kuper JJ. Drug interactions of HIV protease inhibitors[J]. Drug Safe, 1999,20:147-169.

[11] Gregg CR. Drug interactions and anti-infective therapies[J]. Am J Med, 999,106:227-237.

[12] Booker BM, Magee MH, Blum RA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between diltiazem and methylprednisolone in healthy volunteers[J].Clin Phar macol Ther, 2002, 72( 4) : 370.

[13] 李静，钱莉，吕迁洲.与细胞色素 P 450 酶系介导相关的常用心血管药物相互作用[J]. 中国药房，2006，17(15)：1179.

[14] 易飞, 周宏灏. 天然药对 CYP3A 的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2008，13(3)：344-349.

[15] lwata H, Tezuka Y, Kadota S, et al. Mechanism-based inactivation of human liver microsomal CYP3A4 by rutaecarpine and limonin from Evodia fruit extract[J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2005, 20( 1): 34-45.

[16] 张芳芳，郑一凡，祝慧娟，等. 山奈酚和槲皮素对大鼠细胞色素P450 酶活性的影响[J]. 浙江大学学报:医学版，2006，35(1)：18-22.

[17] 涂自良, 张澈, 王启斌, 等. 葛根素对人肝微粒体中细胞色素P450酶活性的影响[J]. 中国药师, 2008, 11(2)：131-134.

[18] 张宾, 张临通. 近年中药对CYP450酶系影响的研究进展[J].中药药理与临床，2005,21(6)：92.

[19] Liu Y, Li W, Li P, et al .The inhibitory effect of intestinal bacterial metabolite of ginsenosides on CYP3A activity[J]. Biol Pharm Bull, 2004, 27(10): 1555-1560.

[20] 古赛, 姜蓉. 枸杞多糖对酒精性脂肪肝大鼠肝细胞色素P4503A 的影响[J]. 重庆医科大学学报，2007，32(4)：371-375.

[21] Wang X, Zhao X, Li D, et al. Effects o f ganodermalucidum polysaccharide on CYP2E1, CYP1A2 and CYP3A activities in BCG immune hepatic injury in rats[J]. Biol Pharm Bull, 2007, 30( 9): 1702-1706.

[22] 石杰，耿美玉，曹勇，等. 体内代谢法研究糖类药物对大鼠CYP3A4的影响[J]. 中国药学杂志，2006，41(22)：1738-1741.

[23] 董海燕，邵敬伟，陈剑峰，等. 4种中药调节细胞色素P4503A4转录表达的研究[J]. 中国中药杂志，2008，33(5)：1014-1017.

[24] 裴彬，蔡雄，缪晓辉，等. 五味子甲素对大鼠肝细胞色素P4503A影响的研究[J]. 肝脏，2006，11(8)：261-263.

[25] Shen G，Liang A，Zhao Y，et al. Interaction between four herb compounds and a western drug by CYP3A4 enzyme metabolism in vitro[J]. China J Chin Mat Med, 2009, 34(13):1705.