IL-18的研究进展

张 璇 张玉萍 综述 郭智 审校

白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)首先作为INF-γ诱导因子，由于其在炎症和免疫应答中的重要作用而被发现［1］。IL-18是1995年Okamura等在脂多糖诱导的小鼠中毒性休克的肝脏中提取出［1］，结构及胞内信号转导通路类似于IL-1家族，而功能类似于IL-12家族的1种蛋白分子。但是与IL-12相比，IL-18有更强的诱导生成INF-γ的能力。

1 IL-18的特性、结构及免疫激活作用

1.1 IL-18的一般特性

T细胞、NK细胞、树突状细胞、枯否细胞、关节软骨细胞、成骨细胞及滑膜成纤维细胞等均能分泌IL-18［2］。一些报道也提到了，癌症细胞也可以分泌 IL-18［3，4］。IL-18 通过与其受体，即IL-18R的结合来发挥其作用。IL-18受体(IL-18R)由异源二聚体组成，即 α 链(IL-18R)和 β 链(IL-18Rβ)［5］。IL-18R 广泛地存在于多种细胞中，由于其只表达于Th1细胞表面，所以可以将IL-18R作为区分Th1和Th2 2种细胞的表面分子标志。同时，IL-18R也在NK细胞和中性粒细胞中表达［6］。IL-18可以诱导T细胞产生IFN-γ，还可以促进其他细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 及一氧化氮等的生成［2］。

1.2 IL-18的分子结构

人IL-18基因位于染色体11q22.2-22.3，在多种细胞中均可检测到IL-18mRNA表达，主要由单核/巨噬细胞产生，而在T、B细胞中几乎不表达。人类IL-18基因前提形式是由193个氨基酸残基组成的缺乏信号肽、不具有生物学活性的前提多肽，其中含有1个36个氨基酸的引导序列，经IL-1β转化酶作用后去除引导序列，成为成熟的IL-18。

IL-18为IL-1家族的成员，IL-18受体IL-18R由配体链接领域α链和信号转导领域β链组成［7］。当IL-18连接到IL-18Rα，IL-18Rβ转导其信号来刺激MAPK通路，从而产生IFN［8］。IL-18在生物学上以静止形式表达，pro-IL-18，，24 kDa分子量，并且他通过ICE的蛋白水解活性来分解成18 kDa的分子，其可以作为生物信号转导子［9］。

1.3 IL-18的免疫激活作用

众所周知，IL-18有强效的诱导产生INF-γ的能力，它在独立或者有IL-12参与的情况下可以激活免疫细胞。IL-18通过将AP-1连接到INF-γ启动子区域来直接调节INF-γ启动子的活性，而IL-12只有在T细胞CD28联合刺激信号激活后才诱导INF-γ产生［10］。IL-18同样也有激活免疫细胞来对抗病原的作用，它介导的免疫应答可以对抗细菌、病毒和真菌感染，还可以通过激活T细胞及NK细胞来对抗病原。

1.3.1 对T细胞的作用 T细胞介导的免疫应答在适应性免疫中有着非常重要的作用。他通过与抗原提呈细胞APC与Th细胞的相互作用来激活免疫应答。而IL-18对T细胞的促增殖作用是由IL-2介导的［11］。激活的Th产生2种不同类型的免疫反应:Th1和Th2应答，依赖于涉及的细胞因子的类型。Th1免疫应答通过 IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-β 激活，Th2 免疫应答通常在被 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10激活的体液性免疫中有重要作用［12］。IL-18可增强T细胞接触激活的单核细胞分泌致炎细胞因子的功能，该功能依赖细胞内 NK-kB和 PI3-激酶途径激活［5］。

1.3.2 对B细胞的作用 有文献报道，在联合应用IL-18和IL-12时，可以使CD40抗体活化的B细胞表达INF-γ，并且因此产生的INF-γ不会抑制B细胞的增殖，但是可以抑制IgE和IgG的生成，同时提高IgG2的表达产量。IL-18还能调节B细胞免疫球蛋白的分泌，抑制活化的B细胞产生IgE［13］。

1.3.3 对NK细胞的作用 NK细胞为先天性免疫的淋巴细胞，通过细胞毒性作用和分泌IFN在对抗病原和肿瘤时起到非常重要的作用。作为NK细胞的激活剂，IL-18成为细胞因子治疗的候选。在免疫系统，CTLs和NK细胞的功能是清除体内的转化细胞和肿瘤。IL-18具有活化NK细胞的作用，且起活化作用与剂量密切相关。IL-18和低浓度IL-2的联合应用显著提高NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力［14］。IL-18在与其他细胞因子的协同作用下，有促进NK细胞和T细胞产生INF-γ的功能。IL-18通过促进FasL的表达，直接增强NK细胞的杀伤功能，从而达到增强NK细胞对Fas阳性细胞的杀伤作用［15］。IL-18可以增强脾脏NK细胞穿孔素介导的细胞毒活性，且这种作用在IL-12存在的条件下进一步增强。

2 IL-18的作用

2.1 IL-18在体内的作用

因为IL-18增强NK细胞和CTL的细胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。这已在用单纯疱疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠体内得到证明。但抑制巨噬细胞功能的管兰台胶可恢复BALB/C小鼠对HSV的易感性，说明IL-18可能增强非特异性免疫及CTL介导的特异性免疫。

2.2 IL-18在疾病中的作用

IL-18具有广泛和有效的免疫调节作用，因此在机体防御外来的细菌、病毒和寄生虫感染时起着重要作用，并且还与自身免疫性疾病、变态反应性疾病、移植物抗宿主病、暴发性肝炎等各种疾病的发生、发展密切相关［16，17］。

2.3 IL-18在肿瘤进展中的作用

IL-18作为1种免疫激活剂而被熟知，通过IL-18激活的NK或者T细胞可以消除自发性肿瘤或者病原感染细胞。IL-18在肿瘤移植中通过提高NK细胞的活性进而发挥其抗肿瘤作用，有报道证实了IL-18的抗肿瘤作用通过NK细胞来介导。IL-18还可以通过抑制血管生成而有效抑制肿瘤细胞生长［15］。

与IL-18的抗癌效应相反，它的前癌效应最近被提出来。IL-18的前癌效应与其的血管生成、转移和免疫逃逸相关。许多刺激血管生成的因子如血管内皮生长因子VEGF［18］和血小板起源的内皮生长因子 PDEGF，成纤维生长因子 FGF［19］，TGF-β［20］和血管生成因子［21］导致血管生成。IL-18通过 RA中人微血管内皮细胞的移植的增强来直接刺激血管生成活性［22］。IL-18刺激胃癌中1种前血管生成因子TSP-1(thrombospondin-1)产生［23］，是进展期癌症的重要特征。最近，有关胃癌和黑色素瘤的研究揭示了IL-18为细胞转移刺激剂［24，25］。有报道证实，IL-18是肿瘤免疫逃逸的关键调节因子［26，27］。

总之，IL-18作为1种新近发现的具有多向生物学活性和功能的细胞因子，其诱导T细胞和NK细胞产生INF-γ的作用在抗肿瘤免疫、抗病原微生物感染及部分自身免疫性疾病中有重要作用。随着对IL-18作用机理及生物学功能进一步的认识，它在肿瘤进展中的双效应也逐渐被关注。在以往专注于IL-18抗肿瘤效应的同时，IL-18对促进肿瘤前血管生成及转移也需要深入研究，这为以后癌症发生和发展机制的研究奠定了基础。

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