霍奇金淋巴瘤的挽救性治疗进展

陈惠仁综述 郭 智审校

霍奇金淋巴瘤(Hodgkn's lymphoma，HL)是1种临床常见的可被治愈的恶性肿瘤，是现代肿瘤学治疗的成功典范，在诊治方面逐渐形成一些相对成熟的规范和常规，如以BEACOPP或ABVD方案为金标准的一线规范化治疗方案，虽然可以治愈超过70%的患者，但仍有15%～20%的Ⅰ～Ⅱ期HL患者、35%～40%Ⅲ～Ⅳ期患者一线治疗后会复发[1]。有证据显示[2]复发或难治性HL患者都涉及挽救性化疗，而高剂量化疗/自体造血干细胞移植(HDCT/ASCT)治疗是其目前最好的治疗模式，但HDCT/ASCT治疗模式在低风险的复发患者中可能有更好的结果，在高风险的复发和难治性的患者中也只有很少的疗效。更为积极的治疗方法，如异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，取得了可喜的成果，目前也正在积极临床实践中。复发或难治性HL的进一步挽救化疗、降低强度的allo-HSCT、单克隆抗体治疗、新药等也广泛应用于临床，本文对其进行综述。

1 挽救性化疗

作为复发性或难治性HL患者的挽救治疗最重要目标之一，挽救性化疗在多个研究中已经证明，挽救化疗的成效是决定后期是否进行HDCT/ASCT治疗的关键[3]。最近，它被证明经挽救性化疗获得完全缓解(CR)的HL患者5年无进展生存(PFS)率为79%，获部分缓解(PR)后的5年PFS率为59%，继续化疗为17%[4]。挽救性化疗的疗效通过非霍奇金淋巴瘤的国际标准来评定。最近的数据表明，PETCT(正电子发射计算机断层显像仪/CT的全身肿瘤显像)在HDCT/ASCT治疗前后的检查有助于更准确地判断预后。PETCT具有PET和CT 2种功能，既能反映组织细胞代谢，较早发现病灶，又能对PET所发现的病灶准确定位，提供CT的信息，两者互补，可明显提高诊断准确性，是HL患者分期、复查、评价疗效、随访等最好的影像学检查[5]。因此，选择1个有效的挽救性化疗方案也较为重要。作为1个有效的挽救方案必须良好地控制疾病，尤其是消除造血干细胞的毒性，从而保持有能力进行进一步的挽救化疗，为下一步行ASCT准备。挽救方案的最佳选择目前没有明确，因为不同的方案之间无法进行比较，再加上HL是1种相对罕见的疾病，难以有足够的复发或难治性患者来进行广泛的有意义的前瞻性、随机试验性研究。虽然有许多已被证明有单臂研究活动的挽救方案，但是将其综合一起更难以决定哪个方案比较确切，也就是说有合理的挽救方案的选择，但没有明确认识方案之间的优越性。

2 ASCT治疗前挽救化疗方案

复发或难治性HL挽救治疗较常用的化疗方案，包括以铂类为基础的方案ESHAP(依托泊苷，甲泼尼龙，大剂量阿糖胞苷，顺铂)，ASHAP(阿霉素，甲泼强的松，高剂量阿糖胞苷，顺铂)，DHAP(顺铂，阿糖胞苷，地塞米松)[6]和含异环磷酰胺的方案ICE(异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷)[7]。研究者对ESHAP方案进行了评估，在22例复发或难治性HL患者中9例(41%)患者取得了CR， 3～4级骨髓毒性13例(59%)。ASHAP方案的评估前瞻性研究了56例复发性或原发性难治HL，有19例取得了CR，20例取得PR，骨髓抑制是主要的毒性[6]。DHAP方案的前瞻性研究结果显示102例复发或难治性HL[8]，治疗反应率为89%(CR 21%，PR 68%)。世界卫生组织定义的4级白细胞和血小板减少为主要毒性，发生在一半以上的患者。Moskowitz 等挽救化疗了65例原发性难治性HL，获得CR 22例和PR 43例[6]，这些患者大多数还涉及到放射治疗，骨髓抑制为其主要毒性。

以吉西他滨为基础的方案也被证明有良好的活性，对于复发或难治性HL更有利于进行外周血造血干细胞动员和收集保存[9]。此外吉西他滨还具备门诊治疗的基础优势。Bartlett 等[10]应用吉西他滨、长春瑞滨、脂质体阿霉素对91例复发或难治性HL进行挽救性化疗动员，治疗反应率为70%，CR率19%。IGEV(环磷酰胺，吉西他滨，长春瑞滨)是最近对91例 复发或难治性HL患者进行的前瞻性研究[11]，有49例(53.8%)达到CR，25例(27.5%)取得PR，有81.3%的治疗反应率，尤其对于年轻的难治性HL患者更是取得了60%的缓解率，78/79(98.7%)有治疗反应。Josting等认为[12]联合吉西他滨，地塞米松，顺铂的化疗方案与BEAM(卡氮芥，依托泊苷，阿糖胞苷，马法兰)方案是常用的ASCT治疗挽救动员方案，这种化疗方案可获得更多的外周血干细胞数量，并且有良好的反应率，从而优于其它方案。

3 多向立体定位放射疗法(SRT)

SRT很少单独用于复发性或难治性HL，因为应用SRT普遍认为疾病处于复发状态。因此SRT仅用于有限的晚期复发的HL患者。患者假如无B组症状，并具有良好的体能状态，SRT仅用于选定的认为合理的HL患者。Schmitz等[13]回顾性分析100例复发性HL患者，基本上没有需要SRT单独治疗的危险因素，在这一组患者中，77%患者取得CR，51%患者存活了5年以上，影响预后的负面因素包括患者有B组症状，体能评分低，更重要的是分期决定预后，Ⅰ、Ⅱ期5年OS率为68%，Ⅲ、Ⅳ期只有27%。SRT治疗也有可能联合化疗。Moskowitz 等[4]治疗复发或难治性HL，采用SRT与化疗结合的方案。患者接受2个周期的化疗或挽救化疗后若仍存在残留病灶则进行SRT。在这65例原发难治性复发性HL中有22例获得CR，取得CR的HL患者几乎都接受了HDCT/ASCT治疗。在43个月随访中无事件生存率(EFS)为68%，治疗失败的17例患者中，只有3例应用了SRT挽救方案。

4 HDCT/ASCT治疗

HDCT/ASCT治疗是目前普遍接受的难治性或首次复发的HL患者的标准治疗。 Linch等[14]进行了第1个随机，前瞻性临床试验，比较HDCT/ASCT治疗与传统的挽救化疗。40例复发或难治性HL患者随机接受HDCT/ASCT治疗或传统不需要干细胞支持的普通剂量的化疗，在后续的3年，HDCT/ASCT组与普通化疗组的EFS率为53%和10%。最近的1个随机、前瞻性试验报道由Schmitz等[13]提出，161例复发难治的HL患者随机接受DEXA-BEAM(地塞米松，卡氮芥，阿糖胞苷，马法兰)2个周期治疗，再接受ASCT治疗，随访至3年，HDCT/ASCT复发率为34%，这些研究表明，HDCT/ASCT治疗比传统的挽救性化疗对复发和难治性的HL有更好的疗效。很多纳入复发和难治性HL患者的多单臂研究已经证明，HDCT/ASCT取得的PFS和OS率分别在40%～50%和50%～60%的范围内[14]，而传统化疗取得PFS和OS率在15%～32%和26%～36%的范围内[15]。

当然，其他一些因素已经确定会影响复发或难治性HL患者的预后，这些措施因素包括多次复发、复发之前进行过放疗、年龄大、体能状态差、B组症状、更高的分期、结外病变、贫血、较短的时间内复发等等。很多文献都已经证明HDCT/ASCT治疗后复发时存在的不利风险因素的数量与OS和PFS成反比。Stiff 等[15]表明，有2个或多个具有以下3个风险因素(结外病变，在先前照射领域的复发)的患者，5年OS率为38%，没有1个因素的可以达到60%。Wheeler 等[16]描述了3个预后组，结外部位、病理为结节性硬化型的HL、体能不佳的状况，诊断到移植的时间短及B症状的存在，3组的存活率在19%～82%的范围内。Brice 等[17]比较了2个不良预后因素(结束治疗至复发间隔≤12个月及结外复发)，在法国接受ASCT治疗的HL患者的存活率结果分别为59%和43%。这些研究表明，针对独特的临床特征，复发时采用HDCT/ASCT治疗的成功的可能性更大，比一般的化疗有更好的疗效。

5 减低强度的allo-HSCT

为了最大程度地提高复发性或难治性HL的治疗效果，减低强度的allo-HSCT已陆续展开。Paillard 等[18]报道了4例自体移植复发的年轻的霍奇金淋巴瘤患者的allo-HSCT移植。全部都采用了降低预处理强度的异基因造血干细胞移植，预处理方案包括氟达拉滨、马利兰和ATG，经过随访，2名患者在完全缓解6个月后部分复发，复发后接受供者淋巴细胞输注后一直存活至今，其它2名患者也一直为无病生存。Anderson肿瘤中心单中心[19]报道了应用降低强度的异基因造血干细胞移植治疗58例复发难治性霍奇金淋巴瘤，应用氟达拉滨和马法兰作为预处理的方案，其中48例(83%)经历了前自体造血干细胞移植，移植在疾病状态是难治性复发组，移植后结果是累计100天及2年移植相关死亡率分别为7%和15%，预计2年总生存率和无进展生存率为64%。最新[20]一项前瞻性的临床试验来自(GEL/TAMO)欧洲淋巴瘤骨髓移植工作组，对HLA相合同胞的92例复发性霍奇金淋巴瘤的患者，进行了降低预处理强度(氟达拉滨和马法兰)的allo-HSCT ，平均的中位总生存期为10个月，50例患者取得完全或部分缓解，病情稳定的共有28例，其它复发死亡。无进展生存率1年为47%，3年为24%。对于HDCT/ASCT后复发的患者再行allo-HSCT有一定的疗效。

6 单克隆抗体治疗

近年来的研究显示小分子靶向药物及人源化单克隆抗体治疗复发难治性HL取得了令人鼓舞的疗效，是未来新药研究的重点。目前复发或难治性HL已有 CD30和CD20 2个单克隆抗体。CD20单抗是作为第1个在淋巴瘤治疗上应用的单克隆抗体，临床应用的利妥昔(CD20)单抗这种新药进行解救治疗难治性HL的临床研究越来越多，是1种针对CD20靶点的单抗，它可使耐药淋巴瘤细胞重新对化疗药物敏感而被细胞毒药物杀死[21]。CD30 存在于HRS 细胞表面，其在HRS上的特异性表达使其成为单克隆抗体治疗的显著靶点。SGN-35 是CD30抗体cAC10联合抗微管药物(MMAE)组成的新的免疫毒素结合体，其与CD30 结合，从而在细胞内释放MMAE，选择性促使HL细胞凋亡[22]。在分别每3周给药和每周给药的临床试验中，OS 率分别为46%、29%。组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 抑制剂具有调节基因转录的作用，抑制HDAC可达到治疗的目的。在一项多中心Ⅱ期临床研究中，HDAC对难治性HL 的反应率为38%，PET/CT 反应率为58%[23]。雷那度胺在治疗复发性HL 方面具有单药活性，早期临床试验显示，其OS率为17%，总的反应率为34%，另外有研究也表明该药具有良好的耐受性和有效性。单抗有效与吉西他滨结合治疗，国外的一些临床研究有48%的临床反应[24]。有点令人惊讶的是RS细胞CD20的表达在多数HL患者缺如，多数研究表明CD20+是HL患者RS细胞周围的微环境，有利于它们的生存。

综上所述，复发或难治性的HL按照现有治疗条件，约50%的患者能得以生存，但仍有许多悬而未决的问题，因此各种挽救性治疗措施尤为重要。改善复发或难治性HL的长期生存是医疗工作者的重要任务！什么才是真正的最佳的一线的挽救方案？所有患者移植前CR对PET-CT代谢的需要是什么？怎样选择各种高风险因素才能使HDCT/ASCT或者allo-HSCT患者受益？这些都需要我们进一步去探讨。

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