FOLFOX4方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察

石庆芳 韩轶超 姜立真 杨俊娥

原发性肝癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，绝大部分原发性肝癌患者就诊时已达中晚期，失去手术及介入等治疗的机会，这时化疗成为主要治疗手段。20世纪50年代起，系统化疗就开始应用于治疗肝癌，然而包括阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-Fu)及顺铂等细胞毒药物治疗肝癌未发现具有生存获益，目前晚期肝癌尚无标准方案。近年来，FOLFOX4化疗方案应用于转移性结直肠癌等胃肠道肿瘤的治疗使得预后明显改善［1－3］，启发了肝癌化疗的研究。我们采用FOLFOX4方案对23例原发性肝癌患者进行化疗取得了较好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2008年7月至2010年12月收治的原发性肝癌患者27例纳入本研究，其中男16例，女11例;年龄40～71岁，平均年龄57.3岁。临床表现为肝区疼痛，纳差，乏力。其中19例经病理诊断为原发性肝癌，无组织病理学诊断依据的8例按照中国抗癌协会肝癌协会专业委员会2001年制定的“原发性肝癌临床诊断与分期标准”［4］作出临床诊断，确诊为原发性肝癌。全组均有可评价病灶。化疗前常规检查血常规、肝肾功能，盆腹CT、心电图，X线胸片及全身骨扫描了解一般状况，确定无化疗禁忌证。

1.2 治疗方法 27例均接受FOLFOX4方案:奥沙利铂(LOHP)85 mg/m2静脉滴注 2 h，第 1天;亚叶酸钙(CF)200 mg/m2静脉滴注，2 h，第 1、2 天;5-Fu 400 mg/m2，静脉滴注，第1、2 天，5-Fu 600 mg/m2微泵持续静脉滴注，22 h，第 1、2天化疗，每2周重复1次。入组患者应用化疗药物前均预防性应用止吐药物托烷司琼5 mg入壶。每2周期评价化疗疗效和不良反应。化疗过程中，当白细胞减少低于3×109/L时给予粒细胞集落刺激因子生白治疗，血小板为正常值下限的给予白介素-11治疗，血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常上限时给予还原型谷胱甘肽保肝治疗。

1.3 临床疗效和不良反应评价 化疗疗效采用2000年2月确定的新的实体瘤疗效评定标准RECIST判定标准［5］。可观察病灶均应用螺旋CT测量并比较。完全缓解(complete response，CR):指所有靶病灶全部消失;部分缓解(partial response，PR):指所有靶病灶的最大长径总和减少≥30%;稳定(stable disease，SD):是指所有靶病灶最大长径总和减少＜30%或增大＞20%。进展(progressive disease，PD)是所有靶病灶的最大长径总和增大≥20%。用CR+PR+SD统计化疗有效率(response rate，RR)。不良反应按照WHO抗癌药物常见毒性分级标准［6］分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 治疗结果 27例患者均完成至少2周期化疗，其中完成2周期2例，完成3周期1例，完成4周期4例，完成5周期3例，完成6周期17例。2例完成2个周期后肿瘤明显缩小，但在4个周期后肿瘤迅速增大。21例表现为肝区疼痛者有18例化疗后明显缓解。原发病灶无临床完全缓解病例，临床部分缓解(PR)3例，疾病稳定(SD)13例，疾病进展(PD)11例，客观有效率(CR+PR+SD)为59%。缓解期2.2～8个月，平均3.6 个月，生存期 3.2 ～18 个月，平均6.6个月。

2.2 不良反应 胃肠道反应、骨髓抑制和周围神经毒性。不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度。无腹泻患者，出现便秘13例(48.1%)，轻度的恶心、呕吐 13例(48.1%)。白细胞减少 20例(74.1%)，血小板减少11例(40.7%)，给予粒细胞集落刺激因子及白介素-11治疗后血象恢复正常。感觉神经毒性病变14例(51.9%)，表现为肢端麻木，经冷刺激后加重，给予营养神经药物及停药后可逆转。其他不良反应分别为肝功能损害10例(37.0%)。未发生明显的肾毒性。无1例因无法耐受化疗不良反应停止化疗。

3 讨论

原发性肝癌的发病率和病死率逐年上升，居我国恶性肿瘤病死率的第二位，传统上不能手术和介入治疗或上述治疗失败后的进展期晚期原发性肝癌患者往往面临陷入无有效药物选用的艰难境地。随着新药不断问世，及传统药物氟尿嘧啶持续静脉泵入的新用，大大提高了药物的临床疗效。L-OHP是第三代铂类化疗药，具有很强的抗肿瘤活性，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成与修复，阻断DNA的复制与转录，可在15 min内完成全部 DNA 的结合［7，8］，其与 DNA 的结合率比DDP快10倍，比DDP有更广谱的抗癌活性，且与DDP无交叉耐药［9］，这可能与 L-OHP所独有的二氨环己烷基团避开了DDP的某些耐药机制有关。L-OHP对骨髓造血系统抑制较轻，常规量不需水化，肾毒性、耳毒性较小，胃肠反应轻微，其突出的不良反应是外周神经毒性病变，随累积剂量增加而加重，累积量达780～800 mg/m2时出现功能障碍达10% ～15%，但一般为可逆性，在停药12～13周逐渐恢复。而5-Fu干扰DNA合成，二药联合应用具有互补作用。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-Fu联合应用的协同细胞毒作用。CF是一种还原型叶酸，可以稳定5-Fu与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了5-Fu对DNA合成的抑制。FOLFOX4是根据5-Fu、亚叶酸钙以及一种新的药物奥沙利铂研制出的一种复合抗癌药物。研究表明FOLFOX4方案应用与结直肠癌及转移性肝癌改善了患者的生活质量并提高了的生存期［10，11］。

本研究结果进一步证实了奥沙利铂联合5-Fu联合治疗方案治疗原发性肝癌有较好疗效。本研究中奥沙利铂与5-Fu/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为:腹泻，恶心，呕吐等胃肠道反应，中性粒细胞减少，血小板减少等骨髓抑制以及外周感觉神经病变等神经系统反应。总体上，这些不良反应在奥沙利铂与5-Fu/亚叶酸联合使用时比单独使用5-Fu/亚叶酸时更常见、更严重。奥沙利铂的剂量限制性不良反应是神经系统不良反应，主要表现在外周感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍和(或)感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛，通常遇冷会激发，在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。

本组临床实践证明FOLFOX4方案治疗原发性肝癌安全、简便、疗效明确、副作用少，提高了患者的生活质量，是治疗肝癌的有效方案，值得临床推广。由于本研究样本量少，观察时间短，尚需长期、大规模、多中心临床试验进行验证。

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6 韩少良，邵永孚主编.癌症化学治疗的毒性反应及其处理.第1版.上海:复旦大学出版社，2001.116-121.

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8 Al-Batran SE，Atmaca A，Hegewisch-Becker S，et al.Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer.J Clin Oncol，2004，22:658-663.

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10 黄秀茹.后LFOX4化疗方案治疗晚期结直肠癌不良反应观察及护理.河北医药，2011，33:2536-2537.

11 张益军，翁永强，邱继刚.亚砷酸联合FOLFOX方案化疗在转移性肝癌中的疗效分析.中国普外基础与临床杂志，2010，17:348-351.