大前庭水管综合征研究进展

张俊瑶

·综述与讲座·

大前庭水管综合征研究进展

张俊瑶

大前庭水管;临床表现;治疗;预防

大前庭水管综合征(large vestibular aqueduct syndrome，LVAS)是一种隐性遗传性听力障碍性疾病，其致病基因与Pendred综合征的致病基因相同，即SLC26A4，定位于人类染色体q31上，编码pendrin蛋白。临床表现为前庭水管扩大，渐进性波动性听力下降，同时伴有反复发作的耳鸣及眩晕等，听力检查常表现为感音神经性耳聋，也有少数患者表现为混合性耳聋。Valvassori等［1］首次在听觉及平衡障碍患者的颞骨断层摄影中发现前庭水管扩大的畸形现象，并于1978年正式将扩大的前庭水管命名为“大前庭水管”(large vestibular aqueduct，LVA)，将伴有感音神经性听力损失等症状者命名为LVAS。因前庭水管扩大常合并耳蜗和(或)半规管畸形，如Mondini畸形，故曾认为大前庭水管只是Mondini畸形的一种变异，并未将其列为一种独立的疾病。1989年Jackler等［2］提出前庭水管扩大并且合并耳蜗的其他畸形，应统一列为耳蜗的先天畸形，当大前庭水管不合并内耳其他畸形而独立存在并有听力障碍者应称为LVAS。1995年Okumura等［3］正式将LVAS分为两个亚型，即合并耳蜗畸形的LVAS和不合并耳蜗畸形的 LVAS。Okamoto等［4］通过通过MRI观察到LVAS常合并内淋巴囊扩大，建议将本病称为“大内淋巴管内淋巴囊综合征”(Large endolymphatic duct and sac syndrome)。

1 LVAS病因及发病机制

前庭水管是一骨性小管，位于岩骨中，呈倒“J”型，在胚胎第4周从听囊发生，约在胚胎第5周达到最大径，到出生后3～4岁方发育成熟。成人的前庭水管平均长度为10 mm，分近侧段及远侧段，两段之间为峡部，呈90°～130°的交角，近侧段较短，位于前庭内侧，远侧段较长，末端为一小孔，即外口。内淋巴管出椭圆囊后即行走于前庭水管内，末端出外口达到岩锥的小脑面，扩大呈囊状，称为内淋巴囊。内淋巴囊的一半位于前庭水管内，囊壁有许多皱褶，称为皱纹部，囊的另一半位于两层硬脑膜之间，在内淋巴液的代谢方面起重要作用。

关于大前庭水管形成的原因，目前有两种学说:(1)在胚胎第5周，前庭水管发育至最大，后有一缩窄过程，因缩窄过程受阻而导致大前庭水管;(2)胚胎晚期至出生后前庭水管发育受阻而形成扩大畸形。Pyle［5］研究了48例人类胚胎颞骨发现整个胚胎期前庭水管呈持续性非线性生长，管的内外口和长度随着妊娠期的增加而增大，但并未达到最大。他认为前庭水管的扩大主要发生在出生后。故目前对于前庭水管扩大原因多倾向第二种学说。

目前对于前庭水管扩大导致感音神经性耳聋的发病机制尚不十分清楚，现在公认的有三种假说:(1)内淋巴液返流学说，前庭水管扩大时，多伴有内淋巴管及内淋巴囊的异常扩大，突然的颅内压变化，迫使内淋巴囊内液体返流入耳蜗，内淋巴囊内的淋巴液蛋白质含量较膜迷路其他部位的淋巴液含量高，故当囊内高渗的淋巴液流入耳蜗，导致耳蜗损伤而出现感音神经性耳聋;(2)膜迷路破裂及外淋巴瘘学说，LVAS患者的膜迷路壁非常薄，突发的压力变化，很容易发生窝内膜壁破裂，导致内外淋巴混合，损伤毛细胞而产生感音神经性耳聋;(3)前庭水管缓冲颅内压学说，脑脊液压力变化波及内耳，正常情况下脑脊液压力变化可被狭窄的前庭水管及耳蜗水管缓冲，当前庭水管扩大而耳蜗水管正常时，快速的颅压变化导致耳蜗暂时压力失衡，造成膜迷路损伤或蜗内瘘管，出现感音神经性耳聋。

随着分子生物学技术在听力和言语障碍性疾病研究中的应用，LVAS分子遗传学的研究也在不断开展。非综合征型耳聋家系时将致病基因定位于人类染色体7q31，该基因与Pendred综合征致病基因(Pendred syndrome，PDS)发生连锁，PDS基因为SLC26A4，又称为PDS基因。SLC26A4编码Pendrin蛋白，该蛋白是一种氯离子转运子，它存在于甲状腺，内耳的内淋巴管、内淋巴囊及Corti器中。SLC26A4基因某一位点的突变会导致Pendrin蛋白功能障碍，从而导致以上这些部位氯离子转运障碍。SLC26A4基因存在广泛的基因突变谱，目前报道的突变位点已超过100个，即使同一位点的突变也可能导致不同的临床表现。另外有研究不同人群突变位点不同。在对西方人群的研究中，最常见的图变位点是 L236P，其次分别是T416P，H723R和IVS8+1G＞A，在东南亚人群中，常见突变位点是IVS7-2A＞G，H723R。戴朴等［6］研究了中国大陆地区38例LVAS患者的基因，发现32例患者携带有SLC26A4基因突变，其中纯合突变11例，复合突变9例，单一杂合突变12例。共发现8种纯合突变类型58个突变，有71.9%的患者携带IVS7-2A＞G突变，25%的患者携带2168A＞G突变。目前SLC26A4基因突变如何导致大前庭水管及感音神经性耳聋的具体机制还不明确。

2 临床表现

2.1 主要症状 LVAS主要表现为感音神经性耳聋，多数患者出生时听力正常，听力下降多发生在婴幼儿时期，也有到少年或成年才发病的。刘博等［7］报道112例LVAS患者发现耳聋的平均年龄为(2.1±1.8)岁。多数患者在头部轻微外伤或周围环境压力急剧变化的情况下(如用力吹奏乐器，摒气，擤鼻，乘坐飞行器和潜水等)出现听力突然下降，也有部分患者呈缓慢渐进性听力下降。同时可伴有耳鸣，眩晕，平衡障碍等症状。

3 治疗及预防

对于大前庭水管的患儿，大部分中重度听力损失的患儿首选配戴助听器，患儿配戴助听器的主要目的是要学会用助听听力发展言语，配合正规的言语康复，以获得正常的社会交往能力。值得注意的是，LVAS引起的听力损伤是逐渐加重的，这就涉及在每次听力下降后调整助听器的参数问题。多数学者认为LVAS患者的听力下降经治疗后有恢复到原有水平的可能，而且患者处于听力波动期，很难准确调整助听器到合适状态，故在配戴助听器的儿童出现听力下降时不建议改变助听器设置，观察听力变化，如听力恢复至发病前水平则不需要调整助听器，否则在治疗结束后观察听力3个月，根据稳定的听阈重新调整助听器。对于少数极重度听力损伤患儿，应考虑尽早行人工耳蜗植入，以免错过言语发育的最佳时期，但人工耳蜗植入费用高昂，术中可能发生“井喷”，术后出脑脊液耳鼻瘘等并发症，部分患儿术后听力挺高不理想，因此对外科技术要求较高，使人工耳蜗植入技术在大前庭水管的治疗方面发展缓慢。

大前庭水管属于先天性内耳畸形，但在出生时听力可能正常，以后随着外界因素等诱发条件下逐渐表现出进行性听力下降，因此听力损伤的预防应贯穿于儿童出生和养育的全过程。早期发现患儿听力下降非常重要，临床医生应对患儿家长进行科普教育，让家长了解该病。对于不能自诉听力下降的儿童，家长应注意孩子对声音的反应，如不能快速应答，侧耳倾听，不爱玩耍，说话较晚等症状。一旦诊断为大前庭水管，家长的作用大于临床医生，家长要尽量保护患儿避免头部外伤，预防感冒，减少擤鼻及剧烈运动等使内耳压力增加的动作。定期检查听力，出现听力问题及时就诊。

LVAS是一种隐性遗传性听力障碍性疾病，其致病基因为SLC26A4，听力下降为其注意表现，影像学检查是诊断该病的金标准，早期诊断并干预治疗是保存残余听力的最后方法，家长及临床医生要尽量保护患儿避免他们在成长中受不良因素的影响，加重听力损伤。

1 Valvassori GE，Clemis JD.The large vestibular aqueduct syndrome.Laryngoscope，1978，88:723-728.

2 Jackler RK，De La Cruz A.The large vestibular aqueduct syndrome.Laryngoscope，1989，99:1238-1243.

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R 764

A

1002－7386(2012)17－2673－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.070

075000 河北省张家口市，中国人民解放军第251医院耳鼻咽喉科

2.2 听力学检查

2.2.1 纯音测听:LVAS通常双侧较单侧多见，双侧多为双侧听力损失，常为非对称性，即双侧有两个或更多个频率阈值相差15 dB或更多个，亦可为单侧的感音神经性耳聋。单侧LVAS表现为单侧或双侧感音神经性耳聋。Ellis［8］报道7例双侧LVAS中有6例为双侧感音神经性耳聋，12例单侧LVAS中5例为双侧感音神经性耳聋。听力损失从轻度至极重度不等，多数为中度、重度及极重度，少量患者表现为混合性聋。常见的听力图为下降型及高频型，也有中频高峰型。杨伟炎等［9］报道95例LVAS患者纯音听力检查图多数为高频听力下降。Berretini等［10］报道17例LVAS中32耳为中度至重度感音神经性听力损失，10耳伴有低频气骨导差，言语频率气骨导差为15.2 dB。刘辉等［11］研究19例(38耳)LVAS患者发现34耳为混合性耳聋，低频气骨导差较大，中高频气骨导差较小。王秋菊等［12］报道107例大前庭水管患者中70.8%～83.7%患者在低频500 Hz、250 Hz存在显著的气骨导差，范围在 15～95 dBHL。Sato等［13］认为除卵圆窗、圆窗外均为骨管包绕，LVAS患者扩大的内淋巴囊及内淋巴管起到了“第三窗”的作用。通常卵圆窗与圆窗的相反运动最有利于声音的传导，“第三窗”的出现破坏了这种传导方式。骨传导主要传导途径是通过颅骨传导至脑脊液，后传导至内耳淋巴液，当脑脊液与内耳之间出现一个大的非骨性联系途径时，骨传导将更容易通过这条途径传至内耳，这也是LVAS患者出现气骨导差的一个可能解释。

2.2.2 声阻抗:有助于判断中耳有无异常。绝大多数LVAS患者的声阻抗正常。镫骨肌反射部分可引出。刘辉等［11］研究19例(38耳)LVAS患者中，28耳鼓室导抗图均为“A”型，20耳可引出声反射，声发射阈与听阈之差平均为28 dBHL。

2.2.3 听性脑干反应(ABR):LVAS患者的ABR检查可发现特征性的声诱发短潜伏期负反应(acoustically evoked shortlatency negative response ASNR)，这是一种在高刺激强度时出现，潜伏期在3～4 ms的负向波，李建红等［14］对31例(62耳)LVAS患儿进行ABR发现重度听力损失16耳，极重度听力损失35耳均引出ASNR，11耳极重度聋未引出ASNR，引出率为82.3%，反应阈值约为92.5 dBnHL，潜伏期为(2.76±0.28)ms，16耳重度耳聋引出Ⅴ波反应，Ⅰ、Ⅲ波不清或消失。王秋菊等［12］报道107例大前庭水管患者中75.7%的患者在常规ABR测试中发现ASNR，潜伏期为(3.3±0.6)ms。郝剑萍等［15］通过研究LVAS患者及其他内耳畸形患者的听性脑干反应，结果发现24例(41耳)大前庭水管患者，ABR在2～3 ms处记录到特征性的负向波，检出率为54%，这41耳中轻度听力下降2耳，中度听力下降1耳，重度听力下降5耳，极重度听力下降33耳。而内耳其他畸形患者ABR为检出特征性负向波。关于ASNR的神经起源，Nong等［16］经研究认为ASNR并非来源于耳蜗，而是前庭，即球囊的囊性起源。吴子明等［17］对比健康成人和前庭疾病患者的ASNR及前庭诱发肌源性电位(VEMP)的检测，发现两者结果有相关性，提出ASNR和VEMP可能源于球囊。LVAS患者出现ASNR的机制，推测是由于前庭水管扩大，致内耳压力增加，使球囊对声音敏感性增高，导致ABR检测时ASNR的出现率增高。

2.2.4 前庭诱发肌源性电位(VEMP):LVAS患者的VEMP表现为高振幅低阈值。Sheykholeslami等［18］通过对3例LVAS患者进行研究，首次提出通过VEMP检测发现LVAS患者球囊功能异常，2耳VEMP阈值为75～80 dBnHL，而正常耳的VEMP阈值为95 dBnHL，另1例双耳LVAS患者曾行中耳成形术，术耳VEMP检测较对侧耳表现为较高的振幅和较低的阈值。吴军等［19］对30例(60耳)LVAS患者进行VEMP检测发现42耳表现为高振幅，19耳反应阈为 75 dBnHL，7耳反应阈为65 dBnHL，与Sheykholeslami等［18］的研究发现一致。

2.2.5 听觉稳态诱发反应(auditory steady-state response ASSR):马文等［20］研究发现LVAS患者的ASSR在500～4000 Hz阈值呈上升趋势，直至4 000 Hz反应阈消失，非LVAS患者的ASSR在500～4 000 Hz阈值曲线多为平坦型。当ASSR听阈介于50～80 dBHL时，对应的听阈数值大于ABR的听阈数值，当ASSR听阈数值＞100 dBHL时，ABR已不能引出V波，其对应ASSR仍可全部或部分频率引出反应阈。

2.3 前庭功能检查 眼震电图显示对冷热实验反应低下或无反应，但此项检查不适用于较小儿童。

2.4 影像学检查 目前CT一直是诊断LVAS的金标准。虽然前庭水管的影像学变化与扫描技术有关，但通常颞横断面扫描基本能满足显示前庭水管外口的要求。最常见的影像学特点是远段外口呈漏斗状。

由于存在解剖上的个体变异，前庭水管的放射学正常值范围还有待统一。通常颞骨轴位及冠状位扫描可以显示内耳及内听道的畸形。正常的前庭水管直径在0.5～1.4 mm，当超过1.5 mm时，即被诊断为前庭水管扩大。LVAS影像学标准:前庭水管外口与总脚或峡部后方中点的直径＞1.5 mm即可诊断为前庭水管扩大。也有少数人认为CT横断面外口宽度应＞2 mm才可诊断为前庭水管扩大。虽然在一定范围内对前庭水管外口的影像学诊断还有争议，但从临床观察的结果来看，一旦出现典型的临床症状并且前庭水管外口直径＞1.5 mm即可诊断为前庭水管扩大是有根据的。

由于CT只能显示前庭水管的骨性结构，不能显示内淋巴管及内淋巴囊，且临床上前庭水管扩大和内淋巴囊扩大并不总是一致的。近年随着MRI的深入研究和临床的推广应用，特别是该技术突出了软组织和液体信号，清楚的显示了膜迷路结构、内听道内的神经以及桥小脑脚，使其在内耳的应用日益推广。MRI约有25%的正常人看不到内淋巴管及内淋巴囊，其他可看到内淋巴管及内淋巴囊的，其横断面直径应＜1.5 mm，＞1.5 mm即可诊断为大前庭水管。

近年不断有学者提出新的影像学研究方法。北京同仁医院放射科刘中林等［21］率先在国内报道了关于前庭水管直接矢状面CT扫描的研究结果，发现理想的扫描线应完全平行于其平面，由于前庭水管的几何平面接近或平行于人体矢状面，因此斜矢状面最能反映其全长，此种扫描位置最能反映前庭水管复杂的解剖结构。但由于解剖的变异，也会略有一些个体差异。由于前庭水管扩大患者多为婴幼儿发病，直接进行斜矢状位扫描比较困难，因此限制了该投射面检查的推广应用，故目前临床上多采用颞骨横断面加冠状位高分辨扫描。梁琪等［22］研究22例(40耳)大前庭水管患者的影像学发现，原始轴位图像中30耳可见前庭水管长肢，前庭水管中段管径宽度的测量值为(2.9±0.4)mm，长轴位最大显示MPR图像中所有前庭水管长肢均全程显示，前庭水管中段管径宽度测量值为(2.5± 0.4)mm。其认为前庭水管长轴位最大显示MPR图像能全程显示前庭水管长肢，对前庭水管扩大的准确测量有重大意义。张迪等［23］应用三维高级快速自旋回波序列横断扫描大前庭水管综合征患者的整个颞骨岩部，将所有原始图像应用最大密度投影法将图像进行三维重建，获得内耳立体像。结果发现后颅窝乙状窦前方、内听道后方硬脑膜外的高信号强度结构膨大，呈长条形，边缘光整。前庭水管扩大患者内淋巴囊骨内部分中点的最大宽度为2.470 mm，远大于MRI诊断内淋巴囊扩大的标准。

2011－10－12)