Dravet综合征研究新进展

高瑗

婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)是一种与婴儿期发病的癫痫性脑病，2001年国际组织命名为Dravet综合征(dravet syndrome，DS)。DS是一种发生率1/40000 ～1/20000 的癫痫性脑病［1］，男性发病率高于女性，比例为2:1，DS占3岁以下小儿癫痫7%［2］。DS是一种电压门控钠离子通道疾病，主要由遗传因素引起。目前为止，SCN1A，PCDH19，GABRG2，SCN1B基因等突变可能导致不同类型DS。本文将对DS研究进展进行大致介绍。

1 发病机制

1.1 SCN1A基因突变是导致DS的主要分子机制 SCN1A基因位于2号染色体长臂2区4带，大小为81 kb，是电压门控钠离子通道编码基因中的一个［3］，共26个外显子编码钠离子通道α1亚单位，电压门控钠离子通道由1个α亚单位和2个β亚单位组成，α1亚单位由4个同源区域组成，每个区域又含有S1～S66个跨膜区，S4区是电压感受区;钠离子经由S5和S6共同形成的门孔区从细胞膜外流入膜内［4］。研究发现约75%DS患者SCN1A基因发生变异［5，6］，其中至少70%患者SCN1A基因出现点突变，剩余的3% ～5%患者SCN1A基因拷贝数目变异［5－8］，拷贝数目变异常涉及片段缺失，偶尔也可见片段重复［9］。发生突变的患者中，90%为新发突变;仅有10%经遗传获得突变［6］:遗传获得的突变通常为错义突变，SCN1A基因错义突变患者有遗传性癫综合征家族史，父母通常有轻微性发热惊厥或者无异常症状［10－12］。Zuberi等［9］对超过 800 例 SCN1A突变的DS患者进行分析，结果证明50%为错义突变，并且该错义突变更容易影响电压敏感性和门孔区，剩余50%为截断突变。SCN1A编码区变异可导致电压门控钠离子通道变化，促使细胞容易兴奋，小的刺激即可引起神经细胞放电，引发癫痫。常规检测方法显示:DS患者SCN1A突变而其表型正常父母SCN1A未发生SCN1A基因突变，这一结果引发学者进一步研究，发现许多父母为生殖细胞或体细胞嵌合体［13－15］。最近一项研究表明SCN1A嵌合体比之前发生率更高［11］。Depienne等［11］发现在177例SCN1A突变DS患者中，19例突变遗传自父母，这19例中，有12例患者父母为为嵌合体，血液中突变细胞占0.045% ～85%，常规检测方法无法检测低水平嵌合，需进行等位基因特异性分析:不同组织和器官，如精液和血液的嵌合比例不同，嵌合比例和父母发病严重程度存在一定关联，嵌合比例低于18%的父母不表现异常，然而嵌合比例高于43%的父母的患病严重程度随着嵌合比例增高而增高［11］。

1.2 其他影响DS的基因

1.2.1 PCDH19:Depienne 等［16］对 41 个 SCN1A 突变阴性 DS患儿进行高密度芯片检测，发现一个男性患儿Xq22存在长度为1Mb片段缺失，该片段包含编码原钙黏蛋白的PCDH19基因，因此推测该基因可能与DS患者致病高度相关。于是Depienne等［16］又对另外73个SCN1A突变阴性DS患者PCDH19基因编码区测序，结果显示9种不同的突变(4种错义突变和5种截断突变)存在于11个DS女性患儿中;除此之外，这11个患儿为成纤维细胞嵌合体。PCDH19-DS患者与SCN1A-DS患者症状十分相似:早期发热或不发热惊厥，发育与语言能力延迟，行为异常，但是进一步的对比显示PCDH19-DS患者与SCN1ADS患者症状存在微小差异:与通常在第6个月发病的SCN1ADS患者相比，PCDH19-DS患者平均在出生后第9个月发病;PCDH19-DS患者存在较少次数的失神发作和SMEI发作;少于一半(6/13)的PCDH19-DS患者出现癫痫持续状态;仅一例PCDH19-DS患者对光刺激敏感。

1.2.2 GABRG2基因:到目前为止，仅出现过1次与DS相关的GABRG2突变的报道。GABRG2基因编码GABAA受体的γ-2亚单位，这个患者来自全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS)家系，该家系中所有成员均存在GABRG2基因突变并且大部分轻微发病。因此，GABRG2很可能导致较轻微的DS［17］。

1.2.3 SCN1B基因:SCN1B基因编码电压门控钠离子通道β亚单位，在钠离子门控通道动力学和钠离子门控通道在细胞膜上的定位起着至关重要的作用。有关学者曾经发现一例类似DS患者存在SCN1B纯合突变，但该患者并无DS患者典型症状，13个月时明显的肌张力下降等现象，3周后死亡［18］。从分子遗传学角度，当患者出现典型DS症状时，应首先SCN1A基因进行分析，若无致病突变，则可对女性患者PSDH19基因进行检测。

2 临床特点

2.1 Dravet综合征类型 患儿通常出生时健康，发育正常;6到15个月时第1次发作，常表现为发热惊厥。间歇性闪光刺激，发热和热水等均可刺激该病发作，主要以强直-阵挛或阵挛为主，可为一侧性或全面性。热性惊厥易反复发作发展为惊厥持续状态。Oguni等［19］通过对84例SMEI/SMEB患者进行研究发现:37名患儿因发热引发第1次惊厥，75名患儿为一侧或全面性强直-阵挛。患儿2岁后逐渐发展为无热惊厥发作频率增高，常见类型为以下几种:(1)阵挛性发作，表现为患者丧失意识，可演变为持续性癫痫。(2)SMEI发作，由局部性逐渐发展为全面性，又可细分为四种类型:脸部，四肢急速抽动;高频率肌阵挛;头部和躯干上部等急速抽动;非癫痫性节段性肌阵挛发作。(3)不典型失神发作。(4)抑制状态:患者存在轻微意识障碍并伴有自主神经症状。(5)复杂部分性发作。除上述五种惊厥发作之外还出现认知延迟，行为异常等现象，也会出现极度兴奋或自闭行为。

2.2 脑电图(EEG)特征 大多数患儿出生后第1年内EEG显示正常，随着年龄增长，EEG背景异常率逐渐增加，表现为4-8Hz的θ波长程节律性发放，部分存在高波幅θ波或δ波活动。2岁以后，可出现癫痫样放电(interictalepileptiform discharges，IEDs)，广灶性和局灶性或多灶性放电可同时出现在一次脑电波记录中［20，21］。

2.3 神经心理影响 Wolff等［22］对20个年龄范围在11个月到16岁的DS患者进行长期神经心理学研究:伴随着自闭症或多动症，部分1～4岁患者精神发育明显减慢或停滞;5～16岁患者认知水平逐渐稳定，但是低于正常水平;相比患者的视觉空间能力，患者的语言能力得到更好地保持。根据Griffiths的精神测量标准，Chieffo等［23］对5例患者长期进行测评，包括神经系统检查，神经发育程度和视觉功能评估，根据不同家庭情况，每个儿童测评周期为6～8个月，其中4例在出现明显DS症状之前即进行随访，这4例患者在认知能力下降之前视觉空间能力已经收到损害，视觉空间能力的损害似乎预示着认知能力的下降并可提供有用的预后信息［23］。

2.4 实验室与影像学检查 相关学者对患儿进行尿和(或)血代谢筛查，结果分析正常［20，21］。MRI:Striano 等［24］对 58 名 DS患者进行MRI检查:患者显示异常13例(22.4%);心室扩大3例;海马硬化1例;局灶性皮质发育不良1例;大脑皮质萎缩8例，这8例中有3个伴有心室异常，1例伴有小脑萎缩，1例伴有脑白质高信号。基因型-表型分析表明异常MRI结果更容易发生在SCN1A突变阴性DS患者中(9/23;39.1%)。

3 治疗及预后

有关学者曾研究使用癫痫单药进行治疗，10例添加拉莫三嗪，14例添加卡马西平，患儿发作加重。联合使用多种抗癫痫药物，患儿病情均未得到完全控制。目前为止，除抗癫痫药物使用外，也可参考其他几种方法。

3.1 生酮饮食治疗(ketogenic diet，KD)KD与抗癫痫药物可共同作用于难治愈癫痫，食物中碳水化合物与蛋白质比例约为4∶1～3∶1。Caraballo等［25］于 1990 至 2004 年对52 例 DS患者进行治疗，其中20例接受抗癫痫药物与KD联合治疗，接受生酮饮食疗法之前，每例患者至少有一种类型发作:5个患者有2种类型发作，13个患者有3中类型发作，2个患者有不止3种发作。13个(65%)患者仍然坚持该疗法1年以上:2个(15%)患者在此期间没有发作;8个(61.7%)患儿发作频率降低75%～99%，3例患儿发作频率降低50% ～74%。总的来说，77%的患儿发作频率降低至少75%。此外，生酮疗法与性别，年龄无关。KD的根本作用在于酮体可改变体内PH值，使细胞丢失大量水分，脑内γ-氨基丁酸含量升高，使大脑异常放电减少。生酮治疗结合托吡酯对于难治性癫痫有较明显疗效，但需警惕有代谢性酸中毒危险。

3.2 二氧苯庚醇(Stiripentol)Inoue等［26］按照相关标准运用二氧苯庚醇对23名DS患者进行治疗，在治疗早期，14例患者全面性强直阵挛发作频率降低至少50%。治疗后期，6例患者癫痫持续状态发作频率降低，10例患者抽搐时间减短，3例患者清醒状态下发作次数减少，4名患者较之前的异常行为和认知延迟得到很大改善］。此外经报道，迷走神经刺激术，丘脑前核深部刺激术以及静脉注射免疫球蛋白等方法均对DS患者不同程度作用。

DS预后差，几乎所有患儿尽可出现认知损害，一半患儿智力受到严重损伤，但4岁后不再严重，许多DS患者随着年龄增长行走出现障碍，约15%的病死率发生在成年时期:死因包括癫痫突然发作，伴随着癫痫持续状态的器官衰竭等因此高效抗癫痫药物的研发及基因治疗极为迫切。

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