骨形态发生蛋白对牙周组织改建影响的研究进展

李 娜 刘蓉艳 李金源 温黎明

(河北联合大学口腔学院 河北唐山 063000)

骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)属于转化生长因子(transforming growth factor beta，TGF-β)超家族成员［1，2］，在骨的再生和修复中起着重要的作用。目前研究发现，大约有20多种BMPs存在，其中BMP-2是研究最广泛、诱导成骨活性最强的BMPs之一［3］。在正畸牙齿移动的过程中，BMP-2参与了牙槽骨的改建，在牙周组织的修复和改建中起到了重要的作用。本文就关于BMP-2在牙周组织改建中的作用，对牙槽骨改建的调控因素及临床意义等方面的研究作一综述。

1 BMPs的研究概述

1965年，Urist首次在鼠股肌内成功诱导异位骨的形成，进而提出骨诱导理论。Urist认为在骨组织或软骨组织的形成过程中，这类诱导物质可以被反应细胞感知，通过激活或抑制细胞内的基因来调节骨系细胞的分化和增生［4］。1971年，Urist将这类骨诱导物质定义为骨形态发生蛋白［5］。目前，已确认的BMPs已有40余种。研究表明，在动物的生长发育过程中，BMPs及其受体几乎遍布动物机体的各个脏器。所以，BMPs的功能已经不仅仅是单纯的诱导成骨的作用。目前，BMPs的研究已经涉及到胚胎学、发育学、基因学以及进化学等多种学科［6］。BMPs的理化特性:①为酸性多肽，分子量18000，500D，富含谷氨酸，与羟基磷灰石有较高的亲和力;②不溶于大部分有机溶剂，可溶于尿素、盐酸胍;③对胰蛋白酶、糜蛋白酶敏感;④耐55～75℃高温;⑤在pH＜8.5的条件下稳定。

2 BMP-2的结构、信息转导机制、生物学功能以及对成骨细胞和破骨细胞的调控

2.1 BMP-2的分子结构 1988年，人们首次分离纯化出天然的BMP-2。这是一种分子量约为30KDs碱性降解糖蛋白质，降解产物的分子量约为30、18、16KDs。其中30KDs的分子以二聚体形式存在，是天然BMP-2的主要形式［7］。

BMP-2在细胞内以前体形式合成，前体由一个信号蛋白和一个由114个氨基酸组成的羧基末端(c-末端)组成［8，9］。大部分的BMP的c-末端含有7个高度保守的半胱氨基酸残基，其中6个半胱氨基酸残基在多肽链内部形成二硫键，一个半胱氨基酸残基参与肽键间二硫键的形成，使2个多肽键相互连接成二聚体，这种典型的局部二硫键结构称为半胱氨酸结［10，11］。由此可见，BMP-2的结构是二硫键连接的同型或异性二聚体。BMP-2释放到细胞外，与机体各处靶细胞表面的相应受体结合从而发挥其作用。

2.2 BMP-2的信息转导机制 在骨组织的形成过程中，BMP-2通过自分泌和旁分泌，在细胞及细胞间质间传导信息，调节细胞的分化和增生［12］。1996年，Hofbauert和Hoodless等提出，BMPs首先与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶受体相结合，形成I、II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体的二聚体，然后将信息导入细胞核内，从而激活或调整DNA的结合活性，使BMPs活性相关的基因表达，产生相应的生物学效应［13，14］。在体内，BMPs作为分化因子起作用，将未分化的间充质细胞转化为成骨细胞或者成软骨细胞。在细胞外，可溶性抑制蛋白可以与BMPs特定区域结合并抑制与其细胞表面受体的结合。而在细胞内部，是通过信号转导和抑制性smad蛋白的结合来控制BMPs的活动的。Smad蛋白和BMPs互相影响，互相控制。

2.3 BMP-2的生物学功能 BMP-2的主要生物学功能表现在其可以诱导成骨，可以调节成骨细胞的分化和功能，启动骨的愈合反应，与硬组织的形成有密切的关系。此外，BMP-2可能启动其他BMPs的产生。在骨的形成过程中，BMP-2可以募集未分化的间充质细胞并且诱导其向成骨细胞或成软骨细胞分化，还可通过协同其他因子参与骨组织的形成。研究发现，BMP-2是牙发育的信号分子，参与牙早期发育的启动、细胞分化等调控;BMP-2与成釉细胞和成牙本质细胞的分化及功能密切相关，在釉质和牙本质的形成、矿化过程中具有重要的调控作用;BMP-2参与牙骨质、牙根和牙周膜的发育;BMP-2不仅参与了牙胚的发育，而且还参与了乳牙萌出生理性脱落和乳恒牙替换的调控［15］。

2.4 BMP-2对成骨细胞及破骨细胞的调节 BMP-2通过激活BMP-2/smads/runx2/osterix信号通路和BMP-2/smads/msx2/osterix信号通路促进间充质细胞分化为成骨细胞及骨细胞外基质，进而形成骨组织［16，17］。BMP-2对破骨细胞的作用表现在其可以促进骨髓基质细胞和脾细胞等分化为多核破骨样细胞。Pradhan B发现BMPs与破骨细胞之间存在着密切的关系。经过BMP-2处理的成肌细胞可以促进破骨细胞的形成，并与BMP-2的浓度呈正相关。BMP-2对维持成骨细胞及破骨细胞的数量上起着重要的作用。

3 BMP-2对牙周组织改建的影响

正畸牙齿的移动是一个复杂的过程，加力后牙齿在正畸力的作用下发生着复杂的变化，正畸牙齿的移动依赖于牙周组织及牙槽骨的改建，是一个动态的平衡过程。研究发现，BMP-2参与牙槽骨改建，具有诱导成骨的能力，可用于加速骨折愈合，促进牙槽骨缺损和牙损伤修复［18］。牙周炎时，牙周膜基质及胶原纤维出现变性、降解，影响牙槽骨的正常功能［19］。仇丽鸿、秦科等［20］曾观察实验性牙周炎大鼠牙周膜组织中BMP-2的变化，结果经过HE染色和免疫组化染色后发现，牙周炎治疗组BMP-2的表达最为显著。由此提示，BMP-2在牙周组织的修复以及重建过程中起一定的作用。

4 BMP-2对牙周组织改建的临床意义

杨彤彤、米宇菁［21〛利用大鼠实验性牙齿移动来观察BMP-2在骨改建过程中的表达，结果在大鼠正畸牙齿移动的过程中，压力侧牙周膜变薄，牙槽骨表面可见破骨细胞，随着时间的增加出现骨吸收，牙骨质表面可见骨吸收陷窝;张力侧的牙周膜增宽，牙槽骨表面可见成骨细胞，有新生类骨质产生。免疫组化结果显示，BMP-2阳性染色张力区比压力区染色深，骨形成的区域染色较强。由此可见，牙齿加力后，张力区成骨活跃，骨质新生;压力区破骨活跃，骨质吸收。张力区BMP-2的表达高于压力区。在张力区牙周膜、牙槽骨中的成骨细胞和成纤维细胞以及压力区的破骨细胞BMP-2呈阳性表达，由此说明BMP-2参与牙槽骨的改建。在矫治力的作用下，张力区BMP-2大量生产，诱导未分化的间充质细胞向成骨细胞，成纤维细胞分化，这说明骨的形成是从牙周膜受到张力开始的。在压力区牙周膜中BMP-2的表达晚于张力区，这可能与破骨细胞对矫治力的反应不像成骨细胞那样敏感、快速，以及破骨细胞的形成、分化、骨吸收是由成骨细胞介导有关。在骨的形成后期，BMP-2作为破骨细胞的分化因子和其他支持破骨细胞的分化因子直接或间接支持破骨细胞的分化［22，23］。

综上所述，BMP-2做为骨改建过程中的重要因子，直接参与和调节正畸牙齿移动过程中牙周组织的改建，使张力区和压力区向不同的方向发展。但是，影响牙周组织改建的因素有很多，BMP-2与其他因素之间的作用以及如何将BMP-2应用于临床，使牙周组织得到更快更好的改建，有待于进一步的探索和研究。

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