血管瘤形成与退化机制的研究进展

汪晓庆

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，2%～12%的一岁以下儿童罹患此病。大部分血管瘤的生长具有典型的三期特征：在血管瘤发病初期数月间，血管瘤处于增殖期，以大量毛细血管内皮细胞快速增殖和异常血管形成为典型特征；随后，增殖期血管瘤进入漫长的退化期，该期血管瘤内皮细胞出现大量凋亡，细胞外基质纤维和脂肪组织增生，替代血管瘤增生组织；退化期持续约数月至数年，而后进入退化完成期，患者因血管瘤而出现的各种病患外观或功能障碍完全消失[1-2]。

由于大部分血管瘤能自行消退，血管瘤可能造成的潜在危害性在临床上未引起足够的重视。特殊生长部位的血管瘤可能危害患儿生命健康，如位于颅内、气道、肝脏及口腔内的血管瘤能引起明显的功能障碍；位于颜面、颈胸部等体表皮肤上的血管瘤引起明显的外观畸形，如护理不周或快速持续发展，可产生溃疡、出血、感染等一系列并发症[3-5]。目前有关血管瘤形成和自行消退机制的研究较多，却没有关于研究进展过程阶段性和系统性的论述，本文就此综述了有关血管瘤形成和消退机制的研究进展。

1 区别血管瘤与血管畸形

传统分类中的“血管瘤”包括血管瘤和血管畸形，根据临床表现分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合血管瘤[6]，其中毛细血管瘤按其形状不同又可以分为葡萄酒色斑和草莓状血管瘤，两者虽同属毛细血管瘤，但葡萄酒色斑从不消退，草莓状血管瘤常可自然消退；蔓状血管瘤在组织形态和临床的演变上与其他血管瘤不同。这些有关血管瘤的命名和分类不能很好的反映疾病的实质，也为探讨血管瘤的病因、治疗和预后带来不便。

Mulliken等[3]在1982年提出了新的分类方法，依据血管内皮细胞的特征，应用组织培养、组织超微结构观察和免疫荧光测定等技术，将之前传统意义上的血管瘤分为血管瘤和血管畸形2大类，同时定义血管瘤是以血管内皮细胞活跃增殖为特征的胚胎性良性肿瘤，包括临床上的草莓状血管瘤、混合型血管瘤和绝大部分的海绵状血管瘤；而血管畸形则包括葡萄酒色斑、蔓状血管瘤和极少部分的海绵状血管瘤，这些血管畸形多在出生时发现，会随年龄增长而增大，无突然增大的病史，不会自行消退。显然，Mulliken的关于血管瘤的分类方法为以后血管瘤的深入研究和临床治疗给予了统一的标准并奠定了基础。之后有学者[7]对血管瘤和血管畸形的病理组织学结构进行了系统的描述，认为两者在组织形态上的变化反映了各自的功能活动状态，因此改变了临床上仅仅依据传统分类法对血管瘤和血管畸形病变外观的观察，从而在病理组织学方面区分血管瘤和血管畸形。

2 发现雌激素与血管瘤发生发展的关系

临床发现妊娠期的血管瘤在分娩后会自行缩小以至消退[8]，子宫和卵巢被切除后，皮肤血管瘤明显改善[9]；也有研究通过测定血管瘤儿童的血清雌二醇水平，发现血清中雌二醇的水平高于同龄儿童[10]，已有检测发现，各种血管瘤组织中存在雌激素受体，而正常皮肤组织中雌激素受体为阴性[11]。有学者通过测定雌激素受体和血管内皮生长因子在血管瘤中的表达，推测雌激素可能对血管瘤的血管异常生成发挥作用，雌激素可能通过雌激素受体直接或间接通过刺激细胞分泌血管内皮生长因子来促进血管瘤增生[12]。

3 认识到内皮细胞和肥大细胞在血管瘤病理演变中的变化

在对血管瘤内皮细胞的体外培养实验证实了内皮细胞有较强的增殖能力，并且有成血管现象[13]。Thkshashi等[14]对38例各期血管瘤进行了CD3和vwf测定，两者均为成熟内皮细胞的特异性表型，结果发现CD3和vwf在血管瘤的增生期和退化期少表达或不表达，而在退化完成期表达很明显。这表明增生期的血管瘤内皮细胞处于幼稚状态，有较强的分裂增殖能力，随着内皮细胞的发育成熟，分裂增殖能力逐渐减弱，血管瘤进入退化期和退化完成期。

肥大细胞在血管瘤发生发展的作用也引起了学者的关注，有报道认为当肥大细胞增多时，血管瘤处于增生期，肥大细胞释放的肝素和组胺对内皮细胞的生长有刺激作用，而当肥大细胞的刺激不存在时，血管瘤开始退化[1]。

4 检测不同的细胞因子以及细胞凋亡在血管瘤形成和退化机制中的作用

细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，是由基因控制的细胞主动死亡过程，不会产生炎症反应和组织坏死，这些特征与血管瘤的自然消退过程十分相似，因此有学者认为是血管内皮细胞的凋亡导致血管瘤的自然消退[15]。细胞因子包括血管形成因子和血管形成抑制因子，血管形成因子能诱导或促进新生毛细血管形成，包括：bFGF、FGF、VEGF和ANG等；而血管形成抑制因子则可以抑制新生毛细血管的生成，如：TNF，IFN和糖皮质激素等。有众多研究表明[16-17]，血管瘤与这些正负调控性的细胞因子之间的失衡有关，这些细胞因子很可能作为细胞凋亡调控网络中的节点，从而对血管瘤的发生和发展起重要作用。

5 构建血管瘤的血管生成研究模型

为了能更客观真实地反映人血管瘤的临床发展过程，已经有学者[18-19]建立了稳定的血管瘤裸鼠移植模型并动态观察其生物学特性变化，结果证实将人体血管瘤皮下部分移植于裸鼠所建立的人血管瘤动物模型，能较真实地反映人血管瘤的发展过程，可以更好地研究不同因素对血管瘤发生发展的影响，动物模型的构建是研究血管瘤比较理想的平台。

此外，还有学者成功构建了血管瘤的血管形成体外培养模型，并认为该模型不仅可以深入研究血管瘤增生和消退机制，还可以通过一些干预措施来筛选治疗血管瘤的药物[20]。

6 通过临床资料分析，找出血管瘤的诱发因素，从而在源头上预防血管瘤的发生

虽然血管瘤作为良性肿瘤能自发性退化，但血管瘤的发病给大多数患儿及其家属带来了痛苦。因此，探究血管瘤内皮瘤细胞的起源和血管瘤的诱发机制对临床预防血管瘤的发生具有深刻的意义。已有学者开展了胎盘异常与血管瘤形成关系的分子机制研究，该研究拟从临床资料分析入手，用统计学手段分析血管瘤与多种妊娠期检查措施和妊娠分娩的病理异常间的关系，寻找血管瘤发病的可能诱发因素。

现代医学和未来医学的重心将渐从单纯重视疾病后期治疗到重视疾病的全过程，重视疾病的预防，在疾病的早期发现病灶并开展治疗。虽然血管瘤的治疗在临床上早已不是难点，但由于血管瘤的病因和病理机制远未被阐明，无法对血管瘤的诱发因素加以控制从而预防血管瘤的发生。目前，对血管瘤的病理机制的研究大多集中在异常血管生成的调控因素等方面，对血管瘤的来源和病因研究并不深入。因此，很可能今后有关血管瘤形成和退化机制的研究，将在基础理论的研究基础上，结合临床资料的分析，并通过动物实验证实血管瘤可能的诱发因素，从而揭示血管瘤的病因和瘤细胞的来源，为临床预防血管瘤和针对性治疗提供理论依据。

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