肝硬化与胃肠功能关系的研究进展

张文华，殷积彬，潘丽丽，刘冰熔，胡丽红，褚艳杰，高善玲

哈尔滨医科大学第二附属医院消化内科，哈尔滨 150086

肝硬化(liver cirrhosis)在全世界尤其是我国是一种常见的慢性肝脏疾病，由一种或多种原因引起的呈进行性、弥漫性、纤维性肝脏病变。具体表现为肝细胞的变性坏死，继而出现纤维组织增生，肝细胞结节状再生。这三种改变反复交错进行，肝脏的结构和血液循环途径逐渐被改建，肝脏变形变硬而导致肝硬化。肝硬化患者常存在食欲减退、嗳气、早饱、腹胀、恶心甚至呕吐等胃肠运动障碍的症状，提示患者胃排空能力下降［1］。其中腹胀是患者最难忍受的症状。Hidehiko等认为，肝硬化患者胃肠道症状与胃排空延迟有关。也有人观察到，肝硬化患者胃窦运动功能低下，胃排空时间延长与胃窦收缩幅度和频率的下降有关。虽目前对其研究较多，但观点不一，机制尚不明确，可能与肝脏生化代谢异常如激素灭活障碍，门脉高压导致的水、电解质、酸碱平衡代谢紊乱，胃肠平滑肌电活动，交感和副交感神经调节，肠道神经系统的自主调节等因素有关。本文就此作一综述。

1 肝硬化患者胃肠运动障碍的表现

1.1 食管运动障碍 肝硬化患者常伴有食管反流性疾病(GERD)［2］，表现为反酸烧心等症状，但缺乏特定的临床表现。研究表明肝硬化患者食管动力方面的主要表现为食管远端的动力异常及食管括约肌压力下降(LESP)，食管远端蠕动波幅(PA)、蠕动持续时间(PD)、蠕动传导速度(PV)均明显异常［3］。正常人食管下括约肌套索纤维和钩状纤维中存在胃动素及胃动素受体，其中套索纤维中表达高于钩状纤维。胃动素在套索纤维和钩状纤维中均存在收缩作用，其中胃动素对套索纤维的收缩作用强于钩状纤维［4］。有研究支持胃动素受体的数量或质量在病理状态下会发生一定程度的改变［5］，但目前尚未有人对肝硬化患者食管下括约肌的动力异常进行研究。

1.2 胃运动障碍 肝硬化患者存在胃运动障碍，表现为食欲减退、腹胀、甚至呕吐等临床症状。经临床及实验证明肝硬化病理过程中常伴随不同程度的胃动力改变，胃蠕动及排空功能下降［6］。研究表明，肝硬化患者胃动力和胃排空障碍与胃电节律紊乱有关，且其程度与肝硬化的Child-Pugh分级呈正相关。

1.3 小肠运动障碍 肝硬化患者同时存在小肠运动障碍。小肠消化间期移行复合运动(MMC)呈周期性时相性收缩，根据小肠静止和运动的周期性变化，分为4个时相:I相为静止期，几乎没有收缩运动;Ⅱ相为间断不规则收缩;Ⅲ相为强烈收缩;Ⅳ相为过渡期。Chesta等［7］用肠腔内测压法证实肝硬化患者小肠消化间期MMC周期明显延长，Ⅱ期延长，Ⅲ期缩短甚至消失，缺乏强烈收缩，使食物通过小肠时间延长，且与Child-Pugh分级相关。

2 肝硬化与胃肠激素

胃肠激素主要分布于中枢神经系统及消化系统，严重影响着胃肠运动，肝脏作为全身最大的脏器，可以灭活多种体内胃肠激素，从而影响胃肠运动。因此，肝硬化与胃肠激素的关系倍受关注。其中以胃动素、胆囊收缩素、血管活性肽较为重要。

2.1 肝硬化与胃动素及其受体 胃动素是由肠嗜铬细胞(EC)分泌，由22个氨基酸残基组成的一种胃肠激素。在小肠中主要分布在十二指肠和近端空肠黏膜，同时在脑组织和外周组织中存在，属于脑－肠肽的一种。胃动素属于消化间期激素，呈周期性释放，刺激胃肠道和胆道运动，增加胃排空及肠道通过。胃动素受体是一种G蛋白偶联受体，Feighner等［8］于1999年克隆并鉴定了孤儿受体GPR38(G protein-coupled receptor 38)为胃动素受体，并命名为MTL-R1A(motilin receptor)，但就其存在部位及分型仍存在争议。许多实验证实胃动素受体存在于胃肠道的平滑肌细胞及神经细胞上。Takeshita等［9］证实在人类小肠肌层及肠系膜神经层内存在胃动素受体。Feng等［10］证实大鼠脑杏仁核内注入少量胃动素受体可促进其胃肠运动。同时免疫组化法证实大鼠胃动素受体主要分布于神经细胞的胞膜上［11］。曾有人提出在人类胃(包括胃窦、胃体、胃底)、十二指肠、空回肠及结肠均存在胃动素受体，其中胃窦部含量最高［12］。此发现被许多文献所支持。

早期研究证实胃动素在外周可由胃动素受体介导，直接作用于体外培养的结肠平滑肌细胞，具体通过PLC-IP3途径，使胞内钙离子释放［13］，引起短暂的钙依赖性收缩;通过激活RhoA途径，引起持久的非钙依赖性收缩。同时研究发现，人类中枢神经系统及肠神经系统也有胃动素受体的分布，即胃动素结合神经细胞上的胃动素受体，激活G蛋白耦联型受体，通过胃动素－磷脂酶C-三磷酸肌醇(MTLR-PLC-IP3)途径和细胞内某些第二信使信号传导途径，进行信号转导进而兴奋细胞。以上提示胃动素可能是通过对平滑肌的直接作用和神经通路共同完成的。

兔离体胃窦肌条发现，低剂量的胃动素作用于神经型胃动素受体，即肌间神经丛胃动素受体，使神经节细胞内钙浓度升高，提高神经的兴奋性;高剂量的胃动素作用于平滑肌胃动素受体，促进乙酰胆碱释放而启动肠道移行运动复合波，进而诱发胃平滑肌收缩［14］。Tack等［15］发现在人体静脉内注射胃动素可促进MMC三期运动。血浆中胃动素浓度在消化间期的波动特点与胃肠MMC紧密相关，显示了静止期(phase I期)的低谷和收缩期(phaseⅢ期)的高峰。目前国内外许多研究均证实肝硬化患者血清与正常人比较胃动素明显升高，且随肝功能损害加重(按Child分级)逐渐升高［16］。其原因可能与肝硬化时肝脏对其清除能力下降、门体分流及肾功能受损有关。理论推测血清中胃动素含量升高，胃肠运动应增强，但临床却发现肝硬化患者胃肠运动障碍，其可能与肝硬化患者胃动素受体数目减少或性质改变、敏感性下降有关［17］，但目前机制尚不十分明确。

2.2 肝硬化与胆囊收缩素 胆囊收缩素是一种重要的脑肠肽，广泛分布于胃肠道及中枢神经系统。由肠道I细胞分泌并由肠道神经末梢释放，其主要的生理作用是促进胰酶分泌及胆囊收缩，促进生长抑素、降钙素等胃肠激素的释放，同时降低食管下段括约肌压力，减缓胃排空。研究发现内源性胆囊收缩素可促进胃黏膜血流，防止胃黏膜受胆酸、乙醇等的损伤［18］。胆囊收缩素对胃肠道运动具有调节作用，生理浓度的胆囊收缩素对餐后胃运动具有抑制作用，从而延缓胃排空［19］。研究发现药物剂量的胆囊收缩素亦可抑制胃排空。胆囊收缩素可抑制近端十二指肠的蠕动，促进远端十二指肠和空肠蠕动，兴奋回肠蠕动。而胆囊收缩素受体激动剂SR146131可完全抑制胃肠排空，胆囊收缩素拮抗剂可促进胃肠排空。由此可知，胆囊收缩素通过胆囊收缩素受体发挥作用，但具体调节机制不明确。研究证明肝硬化患者胆囊收缩素浓度明显高于正常人，推测其原因可能是肝脏对其灭活能力下降导致的。

2.3 肝硬化与血管活性肠肽 血管活性肠肽(VIP)是由28个氨基酸组成的多肽，主要由肠道神经元释放，在中枢神经系统也大量存在，是一种重要的脑肠肽。VIP具有重要的生物作用如扩张心、脑、肺血管，调节脑血流量，降低血压，松弛支气管平滑肌等，在消化系统，VIP能够舒张胃肠道平滑肌，包括胃的容受性扩张、肛门内括约肌的松弛等，还能促进胰液分泌。Hunts报道肝硬化患者空腹VIP水平升高，此后大量文献也支持此观点。肝硬化时肝功能受损，对VIP降解能力下降，故VIP升高，胃肠运动障碍。

3 肝硬化与胃肠道神经调节

消化道受胃肠外神经和消化道内源神经的支配，胃肠外神经即自主神经系统包括交感和副交感神经，神经递质以乙酰胆碱为主;消化道内源性神经系统即肠道神经系统(enteric nervous system，ENS)，能在切断胃肠外神经纤维的情况下完成多种反射活动［20］。ENS中的胃肠肌间神经丛胆碱能神经是肠道动力疾病研究的重要指标［21］。

张宗友等采用放射性核素法检测肝硬化大鼠胃排空及胃肠传递通过时间，结果显示肝硬化模型组较正常对照组胃排空时间延长，胃肠传递速度明显减慢。此症状可能与自主神经功能损害有关。Miyajima等［22］通过胃电图及心率变异分析技术发现肝硬化患者胃肠运动减弱与自主神经功能障碍密切相关。

应用乙酰胆碱酯酶组织化学染色及肌间神经丛全层铺片技术对大鼠胃窦及小肠肌间神经丛胆碱能神经的变化进行观察，并对其分布进行定量分析，结果显示肝硬化组大鼠胃肠道肌间神经丛胆碱能阳性神经元数量减少，神经纤维变细，分布较稀疏。故肝硬化大鼠胃肠运动功能减退与胃肠道肌间神经丛胆碱能神经损伤有关［23］，即与消化道内神经紧密相关。其原因可能是肝硬化时，门脉高压导致胃肠道淤血、水肿，使ENS的兴奋性受损，而影响胃肠运动。

Cajal细胞(interstitialcells of Cajal，ICC)是分布在消化道自主神经末梢和平滑肌细胞之间的一类特殊细胞。胃肠道ICC主要有三大功能:一是作为节律性电活动的起搏点参与电活动传播［24］;二是作为神经输出与平滑肌之间的中介［25］;三是作为牵张感受器［26］。ICC产生基本电节律(basic electricrhythm，BER)或称慢波(slow wave，SW)活动决定着胃肠道平滑肌位相性收缩的频率特性，也决定着推进性活动的传播方向和速度［27］。ICC在食管和胃肠道呈网络状分布，胞体呈纺锤型或圆形，发出细长的细胞突起，突起与平滑肌细胞及自主神经间形成广泛的联系。大量证据已说明ICC为胃肠电慢波的发生器。在失去神经节的小肠肌内安放细胞内电极，可以记录到正常的慢波节律，经器官培养的失去神经节的肌组织仍具有产生慢波节律的功能［28］。目前认为多种胃肠动力疾病的发生与ICC有密切关系。

柳力公等［29］用免疫组化技术，证明肠神经系统(ENS)的胃动素、胃泌素等脑肠肽神经纤维伸向ICC，并与其紧密连接，且释放递质作用于ICC，进而调控胃肠运动的起搏功能［30］，从而形成了胃肠神经-ICC-平滑肌网络。ICC在胃动素促进胃肠道运动中有重要作用［31］，同时于 ICC 内发现了胃动素受体的表达［32］，由此可推测胃动素是通过与ICC的胃动素受体结合而发挥作用，但具体机制有待进一步研究。

实验证明肝硬化时大鼠胃窦Cajal细胞发生明显变化，免疫组化显示胃窦C-kit阳性Cajal细胞明显减少，透射电镜观察显示Cajal细胞与其他细胞间连接减少，线粒体肿胀、细胞器减少，胞浆内空泡形成［33］。同时肝硬化大鼠空肠ICC与其他细胞间连接减少，内质网扩张、脱粒，线粒体肿胀，空泡变，细胞器减少，胞质内空泡形成。肝硬化时大鼠细胞减少及其超微结构改变可能与胃肠动力障碍有关。线粒体是控制细胞能量供应的主要因素，正常情况下，线粒体膜内外电子交换，需要正常的能量供应维持。当细胞病变时能量供应障碍，线粒体膜电位降低，膜稳定性下降，导致线粒体的肿胀裂解，最终导致细胞的死亡。采用 Rhodamine 123对肝硬化大鼠小肠平滑肌细胞进行标记后，通过激光共聚焦显微镜观察线粒体膜荧光强度，发现肝硬化大鼠小肠平滑肌细胞线粒体膜电位显著下降，其可能对平滑肌细胞功能障碍产生进一步影响［34］，但具体机制需要进一步研究。

肝硬化是消化系统常见疾病，世界范围内年发病率约为100(25～400)/10万。该病并发症多，严重影响患者的生活质量。目前国内外对肝硬化患者胃肠运动障碍的机制研究较多，考虑可能与下列因素有关:①神经体液因素，包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统、神经递质等［35］;② 炎症介质，如白介素等可以引起胃肠运动减弱;③腹水形成，胃肠道淤血，胃肠道黏膜屏障功能减弱，肠道菌群失调，细菌移位;④内毒血症，肝脏功能受损同时肾脏功能相应受影响，肝肾对毒素的清除能力减弱，但具体机制尚不确定。因此，进一步明确肝硬化患者胃肠运动障碍的原因，将更好的指导我们临床治疗，缓解患者不适症状，提高其生存质量。

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