中链脂肪酸在心血管疾病代谢治疗中的作用

薛长勇，刘英华

中链脂肪酸在心血管疾病代谢治疗中的作用

薛长勇，刘英华

中链脂肪酸;长链脂肪酸;脂代谢;心肌病;肥胖

中链脂肪酸(medium－chain fatty acids，MCFAs)主要是指含有8～12个碳原子的脂肪酸，其代谢特点与长链脂肪酸(long－chain fatty acids，LCFAs)不同，它们进入体内后代谢迅速，更易提供细胞内的能量，且不易在组织器官储存。早在20世纪50年代，MCFAs就被用于治疗脂质吸收障碍、营养不良，以及对 LCFAs氧化缺陷的患者［1］。近年来，有研究显示，使用含有MCFAs的中链三酰甘油(medium－chain triglycerides，MCT)可改善心血管疾病患者的某些代谢紊乱或症状，主要用于调节脂代谢(如对血脂、胆固醇的调节等)，防治肥胖及心肌病治疗。笔者就MCFAs在心血管疾病代谢治疗上的潜在益处和应用前景作以探讨。

1 MCFAs的代谢特性

1.1 MCFAs在细胞及整体水平上的代谢特性MCFAs具有不同于LCFAs的独特的代谢特性。19世纪50年代用放射性标记的MCFAs喂饲大鼠，发现大鼠的淋巴管内没有MCFAs，从而认为MCFAs进入肝脏的途径是直接通过门静脉实现的，而不经过淋巴系统的转运［1］。LCFAs需肉碱棕榈酰转移酶－Ⅰ(CPT－Ⅰ)的转运才能进入肝细胞线粒体进行β－氧化;而细胞对MCFAs的摄取不依赖于膜转运，不需要 CTP － Ⅰ的参与［2，3］。

1.2 MCFAs在心脏的代谢特性

1.2.1 心脏底物的调节作用 与在其他组织中一样，MCFAs在心脏中比LCFAs更容易氧化，其产生的能量与其在冠状动脉的浓度成正比。给大鼠心脏灌注碳水化合物和MCFAs，与同时灌注碳水化合物和LCFAs比较，虽然提供相同数量的乙酰辅酶A(假设完整的β－氧化)，但MCFAs组在心肌水平上的 β － 氧化率是 LCFAs组的 2 ～6 倍［4，5］。Labarthe等［6］以15周龄自发性高血压大鼠(spontanously hypertensive rat，SHR)为研究对象，将SHR大鼠分为3组:一组心脏灌注0.4 mM的油酸，二组灌注0.2 mM辛酸和0.2 mM油酸的混合物，三组灌注0.2 mM的庚酸和0.2 mM的油酸混合物，同时3组大鼠心脏灌注激素和肾上腺素以提高能量需求。结果显示，辛酸组增加了外源性脂肪酸在心脏的能量代谢。Allard等［7］以主动脉结扎建立左心室肥大的大鼠动物模型，给予大鼠心脏灌注葡萄糖和1.2 mM棕榈酸，另一组灌注0.6 mM棕榈酸和1.2 mM的辛酸混合物。结果显示，在均提供相同数量的乙酰辅酶A分子的情况下，辛酸组增加了心脏外源性脂肪酸的氧化。

1.2.2 碳水化合物的补给作用 MCFAs的另一个潜在的有益作用是增加心肌水平的三羧酸循环(citric acid cycle，CAC)中间体，即增加CAC过程中的碳水化合物类副产物［6］。这种增加的CAC中间体，主要是异枸橼酸和苹果酸，这个过程主要是来源于MCFA的一个乙酰辅酶A分子，与丙酮酸羧化物而不是脱羧产物结合，即枸橼酸－丙酮酸循环过程。

1.2.3 心脏能量的产生 MCFAs由于具有前述的独特的代谢特性，进而影响心肌能量的代谢。Labarthe等［6］以SHR和Wistar大鼠为研究对象，尽管MCFAs在两种动物模型中心肌氧化时对底物的选择存在差异，但MCFAs在心肌上诱发的CAC通量率及氧耗量，在两种动物模型实验中结论一致。Allard等［7］研究也发现，辛酸对心肌能量代谢的影响与心肌中三磷酸腺苷(ATP)浓度有关。

2 MCFAs在心血管疾病治疗中的应用

2.1 LCFAs氧化缺陷治疗 LCFAs氧化缺陷的基本病理生理机制是:由于LCFAs不能彻底氧化，产生过量的LCFAs衍生物，如长链酯酰辅酶A(LC－acyl－CoA)或肉毒碱，在患者体内储存并产生毒性。另外，由于LCFAs不能彻底氧化，使患者不能得到足够的能源。对于LCFAs氧化缺陷的患者，给予含有MCT结合碳水化合物、肉碱的饮食(MCT的产热比为30%)，同时减少LCT的摄入，可减轻心肌病的症状，并改善LCFAs氧化缺陷的症状。

与LCFAs氧化缺陷相关的心脏疾病，其病理机制一是肉碱穿过线粒体膜运输的过程缺陷，二是LCFAs氧化需要的特定线粒体酶的缺陷。使用MCT对LCFAs氧化缺陷的患者进行营养管理或疾病治疗，主要是由于MCFAs和它的主要代谢产物不需要这些缺陷的酶的催化，即可产生能量，这个能量要优于碳水化合物提供的能量。Schuler等［8］给予LCFAs氧化缺陷的小鼠富含MCT的膳食，可迅速提供小鼠能量。此外，MCFAs还可减少体内有毒的LCFAs衍生的代谢产物积累，纠正了LCFAs的次生代谢紊乱，但具体的作用机制尚未阐明。然而，即使MCFAs的利用率在不同的酶缺陷个体中稍有不同，但补充MCT对于LCFAs氧化缺陷的治疗是有益的。

2.2 心肌肥厚和心力衰竭动物实验 许多用心肌肥厚动物模型的研究证实，MCFAs对心脏功能或心脏疾病进展的好处。Allard等［7］报道，在超负荷压力引起的心肌肥厚的大鼠模型上，给予心脏灌注0.6 mM的棕榈酸和1.2 mM的辛酸复合物，比单独灌注1.2 mM的棕榈酸可改善大鼠心肌收缩功能。Labarthe等［6］以SHR为研究对象，给予急性肾上腺素刺激，使心脏功能迅速下降，乳酸脱氢酶释放增加(反映细胞膜完整性)，通过补充0.2 mM辛酸，使外源性的脂肪酸氧化增加，增加了能源的产生。

2.3 缺血再灌注动物实验 文献［4］报道，给予大鼠心脏灌注高浓度的己酸或辛酸，可改善大鼠心脏功能，并恢复其缺血症状。但也有研究持相反的意见，Okere等［9］报道，给予较轻的缺血再灌注模型(即冠脉流量减少60%)猪心脏原位灌注较低浓度的MCFA(0.4 mM己酸或庚酸)，未观察到对心脏功能的改善作用。

2.4 糖尿病性心肌病的动物实验 在糖尿病大鼠模型上，给予大鼠心脏灌注以己酸为单一脂肪酸来源的MCFAs，可使心脏收缩功能恢复正常。然而，对于心肌细胞上过表达过氧化物酶体增殖物激活受体－α(PPAR－α)的小鼠(糖尿病小鼠的代谢表型)，给予富含LCFAs的饮食，则加重了心肌病症状和心脏收缩功能障碍，而富含MCFAs的饮食则减少了这些异常［10］。以上结果说明，富含MCT的饮食可改善糖尿病性心肌病，但需要进一步开展对糖尿病患者的临床研究。

2.5 对血脂的影响 研究证实，MCFAs在肝脏的大量氧化不但不会增加肝脏的氧化压力，反而增加了肝细胞膜的抗氧化能力，且可以改善肝脏脂肪沉积，进而改善机体脂代谢，表现在MCFAs可以显著降低血液三酰甘油浓度，增加肌肉线粒体氧化能力［10］。Han 等［11］发现，喂饲 MCT 饲料大鼠的血浆三酰甘油、游离胆固醇和瘦素浓度，比LCT对照组大鼠低。Wein等［12］研究证实，MCFAs可降低大鼠空腹血清总胆固醇水平，表明MCT在维持机体胆固醇体内稳态方面优于LCT。

Matsuo等［13］给予健康男性每日含有MCT的油脂20 g，持续12周，结果表明，与LCT组比较，MCT组的血清总胆固醇浓度显著降低。Takeuchi等［14］给予大学生运动员食用含有MCT的油脂20 g/d，持续3周，结果表明，MCT组的血三酰甘油浓度显著下降。Stonge等［15］给予超重男性含有 MCT的油脂，4周后与食用橄榄油组人群比较，血清总胆固醇、低密度脂蛋白均下降。

笔者进行的MCFAs对机体脂代谢影响的研究表明［16－20］，给予高三酰甘油血症人群食用含有12%MCFAs的油脂，每日30 g，持续8周，与食用大豆油组比较，MCFAs油脂能降低血三酰甘油和胆固醇水平;在以肥胖C57BL/6J小鼠为研究对象的基础实验中，也得到了一致的结论。

也有一些与上述研究结论相反的观点，Sigalet等［21］认为，与豆蔻酸比较，MCT增加了人群高胆固醇血症的概率。出现结果不一致的原因，可能与试验对象，摄入MCT膳食的时间长短，MCT的摄入方式，MCT所占的能量比例及 MCT的构型等有关。但目前大多数研究及从MCFAs在体内生物学代谢特性分析表明，MCFAs可以调节机体三酰甘油和胆固醇代谢，改善机体脂代谢状态，进而对心血管疾病的发生发展起到一定的有益作用。

2.6 防治肥胖 肥胖是引起心血管疾病的重要危险因素，MCFAs在心血管疾病领域中的应用，一部分体现在对肥胖的营养管理上。

在基础研究方面，Noguchi等［22］分别以含有MCT和LCT的饲料喂养超重大鼠，结果发现MCT组动物的食物热效应明显增大，大鼠体脂和腹部脂肪含量明显比 LCT组低。Han等［11］发现，喂饲MCT饲料的大鼠比LCT饲料的大鼠脂肪沉积减少。竹内弘幸和青山敏明［23］让猪连续6周摄入含MCT的饲料，研究结束时，观察到猪的体脂肪量明显少于LCT饲料组。笔者课题组也进行了MCT干预肥胖小鼠的实验研究，结果表明，喂饲肥胖C57BL/6J小鼠12周的含有MCT的饲料，小鼠体重、体脂肪量、血清三酰甘油、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇均显著低于喂饲LCT饲料的小鼠，显示中链脂肪酸可能通过刺激机体肾上腺素分泌，引起β3－受体表达增加，激活脂肪分解的相关酶活性增强，从而促进了脂肪动员，引起体脂肪减少。

在临床研究方面，St－Onge等［24］以超重人群为研究对象，给予每日18～24 g含有MCT的油脂，16周后发现，MCFA组与橄榄油组比较，受试人群的体重降低，体脂肪减少。Kasai等［25］以健康人为研究对象，每日给予14 g含有MCFAs的油脂，12周后，与大豆油组比较，MCFAs油脂组人群的体重下降，腹部脂肪重和腰围减少，并认为对 BMI≥23 kg/m2者效果更明显。

3 MCFAs的安全性和局限性

MCT作为膳食能量的来源之一，如大剂量长期使用可使LCTs吸收下降，导致必需脂肪酸缺乏、脂肪泻、肠胃不适、生酮风险增加和酸中毒等。还有一些研究结果显示，MCT使血三酰甘油或非高密度脂蛋白胆固醇升高，但这些研究中MCT产生的能量占总能量的产热比均超过了50%［26］。

4 展 望

目前，关于MCT替代膳食中部分LCT，直接或间接调节心脏能量代谢的研究主要是在心肌水平，且动物实验可限定条件，实验效果比较好控制。与动物模型相比，心肌病患者的情况较复杂，用药较多，研究MCT干预对心肌底物代谢的影响的实验因素不好控制。如果将患者界定在特定的条件下，研究MCT的代谢改变，证实其可能具有的益处，将有助于心血管疾病的预防和治疗。

有研究认为，MCFAs对高血压没有影响［27］，但由于其可以改善心肌肥大和心脏功能障碍，临床认为MCFAs对心血管疾病的益处是不言而喻的。

肥胖和脂代谢紊乱是心血管疾病发生发展的重要危险因素，主要原因是膳食中摄入的脂肪过多，因此采用MCT作为脂肪替代品，调节机体脂代谢，减轻体重，预防肥胖，成为研究MCT功能的主要方向。然而，MCT具有低发烟点及容易起泡的特性，不适合用作烹调油。有研究发现，MCFAs与LCFAs通过食用酶酯交换反应技术结合在一起形成的油脂(即MLCT)，不仅能克服MCT不易烹调的弱点，而且同样具有MCT减少体脂肪积累，维持理想体重的某些生理功能。本课题组进行的临床研究［17－20］，以及Matsuo 等［13］、Takeuchi 等［14］、Ogawa 等［28］进行的MLCT的临床研究，均证实MLCT可降低高三酰甘油血症患者、健康人及大学生运动员的体重，减少体脂肪量。因MCFA特殊的代谢途径和功效，其作为小分子天然营养物质，对心血管疾病的防治益处有待于进一步的研究。

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R151.43

国家自然科学基金(81172667)

薛长勇，男，1962年出生。硕士，主任医师。主要从事临床营养治疗。

100853 北京，解放军总医院营养科

(2012－07－13收稿 2012－08－27修回)

(责任编辑 尤伟杰)