读者与作者

编者按:

我刊于2011年第11期刊出中华医学会消化病学分会最新修订的《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》后，得到读者的广泛好评，对广大的读者及消化学科的医疗工作者产生了一定的指导作用。同时，也有读者对该共识意见的部分内容有不同的见解。其中，广东医学院附属深圳南山医院消化内科张厚德教授、广州中山大学中山医学院病理学教研室王连唐教授对“上皮内瘤变”病理部分的论述提出了不同的意见，我刊编辑部积极联系共识意见起草专家之一房静远教授，对提出的问题进行了探讨。房教授又请教了全国知名病理学专家、浙江大学医学院病理学与病理生理学系来茂德教授，对张厚德教授和王连唐教授提出的问题给予了详细的解答。我刊本着实事求是的态度，对此问题的进展情况在杂志上进行刊登。

任何学科的进步，都离不开交流和讨论，“百家争鸣”会使科学得到更全面的发展和进步，当然也包括医学，医学是一门严谨的学科，更应该本着实事求是的态度，接受大家的质疑和讨论，并在实践中不断完善，以取得更大的进步。对于我刊发表的文章，有任何疑问，欢迎广大读者提出宝贵的意见。我刊编辑部将认真对待每位读者提出的问题，积极协调，起到读者和作者之间沟通的桥梁作用。

以下是张厚德教授和王连唐教授就《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》病理部分的论述提出的问题，以及来茂德教授对问题给出的解答。如果读者还有不同的意见，欢迎来信联系编辑部(电话:0371-66912916;E-mail:wcbx@chinajournal.net.cn)。

《胃肠病学和肝病学杂志》编辑部

读者来信

病理诊断“上皮内瘤变”无需完整切除的标本

贵刊近期发表了中华医学消化学分会于2011年10月14－15日在上海通过的《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》［1］。阅读后感到该意见将对我国大肠癌防治工作产生一定的积极影响，但也觉得该意见关于大肠肿瘤的病理学问题(3～9条)的不少论述值得商榷，特别是关于“上皮内瘤变(Intraepithelial neoplasia)”应用条件的论述似乎既背离了WHO肿瘤分类意见，也忽视了卫生部颁布的《结直肠诊疗规范(2010年版)》［2-3］。该意见(第9条)称“应用上皮内瘤变概念的前提是切除标本完整，检查能明确浸润深度。不能将高级别上皮内瘤变作为避免诊断失误的托词，应当明确诊断的必须明确诊断。”

事实上，WHO为了解决消化道癌前病变一些术语如异型增生(dysplasia，)、不典型(atypia)、原位癌(carcinoma in-situ)等使用上的混乱而使用上皮内瘤变这一术语用来表示浸润前的肿瘤性改变，同时将其分为低级别(low grade)和高级别(high grade)两类，低级别上皮内瘤变相当于既往的轻度和中度异型增生，而高级别上皮内瘤变则相当于既往的重度异型增生和原位癌，将后两种情况归于一类是因为它们有时是很难从形态上区分的。自2000年《WHO肿瘤分类:消化系肿瘤病理学和遗传学》一书发行以来，上皮内瘤变这一概念已逐步为病理界普遍接受和使用，熟悉这一概念的临床医师也越来越多。

遗憾的是，不少临床医师并不清楚上皮内瘤变这一名称并不排斥同时存在癌的可能性［4］。有报道指出，胃肠道黏膜活检病理诊为高级别上皮内瘤(重度不典型增生或原位癌)者近40%实际上是癌，我国更有高达80%的报道［4-5］。这不是病理科医师为了“避免诊断失误的托词”，而是内镜活检取材之局限和病理诊断之严格的共同结局!所以，《结直肠诊疗规范(2010年版)》两处明文提醒:“临床医师应当了解受活检取材深度限制，活检病理不能完全确定浸润深度，故癌变组织可能为局限于黏膜内的癌(高级别上皮内瘤变或黏膜内癌)”;“如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案”。我们的做法如下，遇高级别上皮内瘤变病理报告时，立即进行病理和内镜双科会诊，决定是否再次内镜活检或进入治疗程序;遇低级别上皮内瘤变时，医师根据内镜表现及其他临床情况决定是否再次内镜活检或者3～6个月后复查。以下两种错误行为在临床上并不少见:一是内镜表现高度怀疑为癌而活检病理报告为高级别上皮内瘤变(或重度不典型增生)时，不断地重复内镜活检，非要病理诊断为“癌”方才心满意足，殊不知分化程度很高的腺癌单凭活检标本是很难与高级别上皮内瘤变(重度不典型增生或原位癌)区别的;二是因缺乏肿瘤病理基础知识而对高级别上皮内瘤(或重度不典型增生)的病理诊断不以为然，只要没有一个“癌”字就万事大吉。

总之，如同既往活检病理诊断异形增生一样，诊断上皮内瘤变无需完整切除的标本，诊为上皮内瘤变并不除外癌的可能，遇高级别上皮内瘤变时要高度警觉癌的可能。

广东医学院附属深圳南山医院消化内科 张厚德

广州中山大学中山医学院病理学教研室 王连唐

［1］中华医学消化学分会.中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2011，21(11):979-995.

［2］Hamilton SR，Aaltonen LA.World Healthe Organization Classification of Tumors:pathology and genetics of tumors of digestive system［M］.Lyon:IARC Press，2000.

［3］中华人民共和国卫生部.结直肠诊疗规范(2010年版).卫办医政发〔2010〕165号(http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201010/49412.htm).

［4］朱雄增.胃肠道癌前病变和癌的WHO诊断新标准［J］.中华病理学杂志，2003，32(2):168-169.

［5］吴云林，吴巍，郭滟，等.胃黏膜高级别上皮内瘤变的内镜识别与手术病理研究［J］.上海交通大学学报(医学版)，2007，27(5):552-554.

专家回复

首先感谢两位对《共识》有关上皮内瘤变病理部分一处描述的质疑和讨论。科学问题应该鼓励讨论，并在实践中不断完善。在以下表述中，我首先要强调的是，这些回答只针对结直肠病变的相关诊断，不能拓展到消化道以至其他部位类似病变的诊断。因为结直肠、胃、食管等类似病变的生物学行为是不一样的，很多人没有意识到这一点。

1.“高级别上皮内瘤变”是病理诊断，不是临床诊断。因此高级别上皮内瘤变的诊断要以组织结构和病理形态学改变为基础。离开了这一点讨论高级别上皮内瘤变是没有意义的，也无法讨论。病理诊断的价值在于正确的诊断可以指导临床实施正确的治疗。假如病理诊断给临床处理带来模棱两可的提示的话，就失去了它的价值。高级别上皮内瘤变的诊断就是因为没有很好地界定和把握其标准就出现了这种情况。国内文献报道，有70%、80%，有的报道到90%以上的高级别上皮内瘤变诊断，术后病理诊断为癌，这种现象正说明这些诊断有问题的，这是一个反证，而不是有这么高比例，就应该诊断为高级别上皮内瘤变。事实上欧美发达国家，高级别上皮内瘤变作为一个单独诊断的应用并不普遍。WHO蓝皮书很难引导大家，大多数病理科按照其传统的独特体系诊断，日本也一样。新版(2010)WHO分类倒退一步也说明了这一点。而我们国家往往没有自己大样本的细致研究又没有很好吃透原意而泛化应用。在国内病理医师、消化内科医师和肛肠外科医师对高级别上皮内瘤变诊断的心态是不一样的。病理医师愿意诊断，外科医师不太愿意接受，矛盾一直未得到解决。

2.在2000版WHO分类中(来信文献2)有关结直肠高级别上皮内瘤变的描述事实上仅一段文字。The defining feature of colorectal adenocarcinoma is invasion through the muscularis mucosae into the submucosa.Lesions with the morphological characteristics of adenocarcinoma that are confined to the epithelium or invade the lamina propria alone and lack invasion through the muscularis mucosae into the submucosa have virtually no risk of metastasis.Therefore，’high-grade intraepithelial neoplasia’is a more propriate term than‘adenocarcinoma in-situ’，and‘intramucosal neoplasia’is more appropriate than‘intramucosal adenocarcinoma’.Use of these proposed terms help to avoid overtreatment.这段文字的第一句是结直肠癌的定义的重复。

来信中引用了朱雄增教授(文献4)的一句话“遗憾的是，不少临床医师并不清楚上皮内瘤变这一名称并不排斥同时存在癌的可能性”。在WHO结直肠部分原文中并没有这句话，他叙述的是胃肠道病变的概况。朱教授文章引用的参考文献是胃和食管，不是结直肠。朱教授在中华病理学杂志上的文章同期还有我的一篇文章介绍。基于上述，从WHO分类中描述看，结直肠相关病变诊断(有关瘤变和癌)可以划分为高级别上皮内瘤变(黏膜内瘤变)和结直肠癌。诊断的组织学基础是要能明确病变浸润是否超越黏膜肌层。从这个意义上讲，假如活检不能明确黏膜肌层与病变的关系是无法将两者区别的。

3.卫生部去年颁布了《结直肠癌诊疗规范(2010版)》，相信对规范我国的结直肠癌诊断和治疗会发挥重要的作用，但是正如去年上海东方论坛讨论时提到的，这个规范还有一些问题，还要在今后的修订中完善，病理部分也同样。病理部分是否有专门从事消化病理研究的人参加我不清楚，但部分描述是有问题的，值得进一步讨论，信中提到的两句话正是部分问题所在。

“如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案”。从WHO的定义看，如果没有看到黏膜肌层是不能诊断为高级别上皮内瘤变的。事实上临床结直肠活检由于取材小或取材的部位不正确或是癌组织浸润破坏黏膜肌层，是看不到黏膜肌层的。在这种情况下，如遇到以下三种现象时应首先考虑诊断为癌，而不是高级别上皮内瘤变:①正常黏膜背景中，出现明显异型的腺体，而且异型的腺体与周围正常黏膜无移行过度现象;②异型腺体的大小和形态相差悬殊，分布疏密不均;③异型腺体之间的间质不是固有膜疏松组织，而是致密的纤维组织(可参阅我们的专著《上皮内瘤变》高教出版社2007年)。有经验的消化病理医生一方面严格执行WHO标准，另一方面依据上述现象诊断癌，留下来不能明确诊断的病例不会太多。此时需要与临床医生沟通，以作出正确的诊断。当然来信的两位医师在两个科间经常会诊值得提倡，难能可贵。这在中国其他地区是很难做到的，即使在同一医院内也难。

在《规范》的另一处病理描述也是值得讨论的。“癌细胞限于结直肠黏膜下层者称早期结直肠癌(pT1)。WHO消化道肿瘤分类将黏膜层内有浸润的病变亦称之为‘高级别上皮内瘤变’”。对早期结直肠癌的定义，国内一般是指无浸润到肌层的癌(李玉林主编《病理学》2004年第6版，p218)，但是上皮内瘤变概念的应用，使结直肠早期癌的定义要重新界定(请参阅《胃肠病学》同期我的“若干问题”一文)，迄今没有有说服力的文献说明pT1就是早期结直肠癌，还有待积累有随访资料的大宗病例对此进行重新分类。上皮内瘤变概念的应用必须要对早期癌进行重新分类界定，但要evidence-based。另“黏膜层内有浸润的病变亦称之为高级别上皮内瘤变”的表述不确切，有误。正确的应该为，如病变限于上皮层称为高级别上皮内瘤变，而浸润到固有膜者称为黏膜内瘤变。有关描述“……癌变组织可能为局限于黏膜内的癌(高级别上皮内瘤变或黏膜内癌)”也有同样的问题。许多情况下，我们需要读原著，要尽可能避免二次三次引用。

4.《共识》中提到“应用上皮内瘤变概念的前提是标本切除完整，且能明确浸润深度”。这句话有二层内含，一是小的息肉(腺瘤)肠镜下切除，可以在显微镜下明确解剖结构;二是大的病灶肠镜下不可能切除，活检标本显微镜下能明确解剖组织结构，也就是说能明确病变与黏膜肌层的关系，这是诊断高级别上皮内瘤变的基础。因此，这句话的意思是要明晰组织结构且能明确浸润深度。由于篇幅限制不可能对此作详细的解释。从文字的角度，在同期《胃肠病学》上，我“若干问题”一文中，没有逗号的一句“…前提是切除标本完整检查能明确浸润深度”不易引起误解。当然“标本切除完整”并不是完整地切除标本后检查。在我“若干问题”一文中，对如何诊断高级别上皮内瘤变有一段完整的描述。假如按上述概念实施诊断，高级别上皮内瘤变的诊断会明显减少，有利于临床医生处理，这样病理医生与外科医生之间的“不和”也会减少。同样病人家属在术前拿到的“高级别上皮内瘤变”而术后诊断是“癌”所带来的医患纠纷也可减少或避免。这一表述我在不同的全国结直肠癌会议、病理学会议上、培训班和病理学杂志(临床与实验病理学杂志2006)阐述过并得到大家认可，并在专著“上皮内瘤变”中也有表述。从我国病理诊断看，现在诊断高级别上皮内瘤变，比当初引进时明显减少。我本人是学习研究上皮内瘤变，并最早引进，宣传规范使用的病理医生之一，对整个过程有比较深的体会，也写过一些介绍文章。

以上是我对来信中有关问题的回答，也欢迎交流，共同提高对此问题的认识(王连唐教授是我们病理的同行，非常熟悉，可以进一步交流)。

浙江大学医学院病理学与病理生理学系 来茂德