突发性聋发病机制的研究进展

张姝 高晶 综述 李玲香 审校

突发性聋(sudden deafness，SD或sudden hearing loss，SHL)简称突聋，是耳鼻咽喉科常见的急症之一，全世界发病率约为每年5～20/10万[1]。德国学者Chen等[2]报告，当地小儿突聋的发病率为1/10 000。Teranishi等[3]统计了近30年日本突聋患者的流行病学情况，患病率依次为3．9/100 000(1972年)、14．2/100 000(1987年)、19．4/100 000(1993年)和27．5/100 000(2001年)。KIemm等[4]2009年调查显示突聋发病率为160/100 000。上述研究结果表明突聋的发病率呈逐年递增的态势，已备受关注。突发性聋的发病机制尚无定论，主要有病毒感染、内淋巴积水、内耳微循环障碍、免疫因素等学说，至今尚无明确、既定的治疗方案。本文就突发性聋的发病机制综述如下。

1 病毒感染学说

许多病毒包括腮腺炎病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、流感病毒等与突聋的发生有直接或间接的关系。作用机制有以下几点：①病原体可通过血液循环或其他途径(如脑脊液、中耳)进入内淋巴引起螺旋器细胞感染。在临床研究中，研究者们从突聋患者外淋巴液中分离出腮腺炎病毒，从脑脊液中分离出疱状病毒，在血清学检查中发现病毒抗体滴度的增高，这些都提示了病毒感染与突聋的病因学关系；②病毒作用于血管内皮细胞，引起血管活性因子释放，发生免疫反应或微循环障碍；③病毒潜藏在内耳毛细胞中并休眠，一定诱因下，病毒复活引起血管壁等组织病理学病变。但目前没有成熟的血清学测试来诊断病毒的复活。以上三种机制最终造成螺旋器萎缩、破坏，血管纹变性，耳蜗神经元缺失或炎性改变[5]。在基础解剖研究中发现，一些突聋患者颞骨存在组织病理学变化，Yoon等[6]观察了8例11耳突聋患者死后的颞骨病理变化，提示突聋的病因可能为病毒所引起的急性耳蜗炎或急性耳蜗前庭迷路炎；梁国平等[7]通过分子杂交技术检测出突聋患者血清中巨细胞病毒(cytomegaoviyns,CMV)DNA片段，说明突聋的发病和巨细胞病毒感染有关；Stokroos等[8]制造出由单纯疱疹病毒性内耳炎致突聋的动物模型。近年来用颞骨组织病理学与分子生物学技术相结合的方式来研究突聋的病毒感染机制成为新的研究热点，但各报道均有一定局限性，如没有从迷路组织中直接出分离病毒，没有在电镜下直接看到病毒颗粒，没有找到特异性抗原，在研究中没有接种病毒致突发性聋的证据等，因此病毒是导致突发性聋的可能因素。

2 内淋巴积水学说

内淋巴积水又称为膜迷路积水，是各种原因引起内耳缺氧、变态反应导致的血管纹及内淋巴囊等处离子交换机制障碍，引起内淋巴产生过多或回流受阻的一种病理变化。耳蜗生物电研究表明血管纹边缘细胞分泌K+的速率能被肾上腺素能β受体促进，被M受体抑制。当交感神经兴奋时，副交感神经处于相对抑制状态，β受体激动，M受体负反馈调节受抑制，使K+通道排钾异常增加，内淋巴液分泌增多，机械性压力增大并作用于感觉上皮，出现代谢产物滞留，产生相应的症状：如耳蜗积水时，出现耳鸣和听力减退；前庭积水，出现眩晕；全部内淋巴积水，可出现眩晕、耳鸣、耳聋[9]。Sawada[10]借助chuknecht对迟发性内淋巴积水进行分型，将50例迟发性内淋巴积水患者分别归类为21例同侧型，15例对侧型，14例双侧型。50例中有18例为突聋患者，且同侧型迟发性内淋巴积水在突聋患者中数量居多。徐先荣等[11]报告甘油有助于提高突发性聋的疗效，其作用机制为甘油分子可通过血—外淋巴屏障进入内淋巴，形成内外淋巴间的渗透压梯度，使内淋巴脱水，为其他药物高效进入迷路发挥作用，间接说明了突发性聋与内淋巴积水的联系。耳蜗电图的SP/AP比值是唯一被用来判断内淋巴积水的指标。耳蜗电图-SP/AP>0．4是一个判断内淋巴积水比较准确的诊断标准[12]。张呈辉等[13]探讨突发性聋患者耳蜗电图特点及其与内淋巴积水的关系，得出的结论是突聋患者患耳较多出现-SP/AP比值异常增高，提示突聋可能与内淋巴积水有关。近年来，Yoshida等[14]利用三维快速液体衰减反转恢复磁共振成像(3D—FLAIRMRI)技术发现，超过50%的突发性聋患者患侧内耳信号增高。Naganawa 等[15]指出目前3D—FLAIR MRI技术已经能够检测到内淋巴积水，特别是向鼓室内注入造影剂Gd-DTPA 后能够间接观察到内淋巴、外淋巴空间的大小，从而粗略地反映内淋巴积水的程度。但Tagaya等[16]通过MRI增强成像却并未发现突聋患者明显内淋巴积水的证据。总之，目前的研究尚不能对内淋巴积水做精确的定量分析，各实验方法都存在一定缺陷，还需进一步探究。

3 耳蜗微循环障碍学说

耳蜗微循环障碍是近年来备受关注的突聋病因之一。从解剖学的角度分析，迷路动脉是供应内耳血液的唯一动脉。生理学角度分析，耳蜗的生物电活动的固有特点(相对于外淋巴+ 80～ + 90 mv的耳蜗内电位，耳蜗内淋巴液K+浓度高，Na+、Ca2+浓度低)决定了耳蜗毛细胞的电位与一般细胞电位不同，这种差别与蜗管外侧壁的血管纹活动密切相关。血管纹是内耳能量代谢、维持微环境稳定的重要场所，血管纹边缘细胞含有大量活性很高的Na+-K+依赖性ATP酶及Na+-K+-2Cl-联合转运子，将K+从血管纹内间隙转运至边缘细胞胞浆中，再通过K+通道进入内淋巴。血管纹中间细胞和基底细胞分别产生和维持正电位。血管纹中的部分细胞成分先天性缺失或缺陷可引起耳蜗内电位的降低(或消失)可导致耳聋。血管纹对缺氧、Na+-K+-ATP酶抑制剂非常敏感，因此任何影响ATP生成和利用的因素均可使耳蜗内电位消失而出现负电位，导致血管纹功能改变，出现听力障碍。有学者[17]曾行动物实验，发现内耳持续缺血6秒钟，耳蜗电位即消失，缺血超过30分钟后，即使血供恢复，耳蜗电位已发生不可逆的变化。罗蓉等[18]通过突发性聋的动物模型，证明3-硝基丙酸通过损伤线粒体和氧化应激反应损伤耳蜗血管纹而导致突聋。

近年来，血管内皮细胞成为一个新的研究热点。血管纹中的血管完全由血管内皮细胞组成，无平滑肌、肾上腺素能神经纤维和其他调节因子，提示血管内皮细胞可能在维持血管纹的结构和功能中发挥着重要作用。血管内皮细胞在机体内的分布具有特异性(调节血管张力、调节微循环、调节凝血及纤溶过程等)，同时可以释放生物学活性因子[一氧化氮、内皮素、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)]，它在不同器官中能够感受内环境的变化，启动调节机制，维持机体稳态。当血管内皮细胞功能障碍时，出现调节血管的舒张与收缩因子、抗凝与促凝因子之间的不平衡等因素，导致其调节血管紧张度、抗血小板和白细胞黏附、抗凝血等功能障碍。Mannini等[19]学者报道在突发性聋患者中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因T-786C和894T有较高表达。内皮损伤早期，eNOS催化合成的NO 减少，NO自身活性降低，导致内耳微循环障碍，内耳终器缺血缺氧。随病程延续，在内毒素和相关因子刺激下，一氧化碳合酶的诱导型异构体iNOS活性增强，NO生成过量，产生细胞毒性和组织损伤作用。NO作为一种炎性介质参与炎症反应，导致血管通透性增加，白细胞和蛋白渗出增加，促进了突聋的发展。刘清明等[20]研究表明一氧化氮(NO)与内皮素(ET)之间存在负反馈调节，两者保持一定的比例关系，共同作用于效应器细胞，达到动态平衡以调节血管舒缩状态。当血管内皮细胞受损时，一方面一氧化氮合酶活性下降，使血管扩张的NO产生减少，使血管收缩的超氧化物产生增加；另一方面红细胞释放的氧合血红蛋白及其代谢产生的自由基使NO 灭活，并可刺激ET 产生。突聋患者NO 或ET 的平衡失调，促进了疾病的发生和发展[21]。施典羽等[22]检测了60例ISSHL患者血浆ET浓度，发现患者组ET水平明显高于正常对照组，而且耳聋的程度与血浆ET浓度呈正线性关系，耳聋越重，ET含量越高。Quaranta等[23]通过对37名单侧突聋患者与37名平均年龄40岁、无突聋史、性别匹配的正常人对比，发现突聋患者血浆中ICAM-1、VCAM-1 水平明显增高，其机制为各种因素作用于白细胞或血管内皮细胞时，表达在内皮细胞表面的粘附分子使白细胞与血管内皮细胞粘附加强，介导单核细胞等炎性细胞进入血管内皮，造成血管内皮细胞功能失调、组织局部缺血和损伤，最终造成内耳循环障碍。

不少学者认为，迷路动脉来源于脑循环分支，因此供应耳蜗的血管局部阻塞和突聋有密切关系[24，25]。中老年人，特别是合并动脉硬化、血脂异常、糖尿病、高血压等病时，可因迷路动脉的某一终末支痉挛、狭窄或栓塞而导致突聋[26]。Castro Junior等[27]发现阻塞性椎-基底动脉疾病伴颈动脉血流量显著减少时(减少60%以上，在echo-Doppler)，可能损伤内耳微循环。Ito等[28]报道以突发性聋为首发症状的患者，MRI检查证实在小脑前下动脉供血的右脑桥的背外侧和中央小脑脚的部位有新鲜的梗塞灶。Butman等[29]学者报道了内淋巴囊肿瘤引起突聋的原因是肿瘤导致内淋巴出血。Salomone等[30]报道了一例曾诊断出马凡氏综合征并接受主动脉瓣膜置换术后常规抗凝治疗后出现内淋巴出血从而导致突聋的病例，Lin[31]报道突聋可增加脑卒中发生风险，间接证明了内耳循环障碍可导致突聋。

近年来，通过磁共振三维稳态采集快速成像序列(3D-F IESTA-C序列)可显示细小的内耳迷路动脉分支情况，借助影像学技术可显示前庭蜗神经与内耳迷路动脉之间的关系，对于有明显的粘连牵拉等形态位置异常的突聋患者，可通过微创手术解除二者粘连牵拉关系来治疗突聋[32]。

4 免疫损害学说

免疫因素可以为内耳原发性反应，也可继发于全身性的自身免疫性疾病(如Wegener’S肉芽肿、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Cogan综合征等)。部分突聋患者对糖皮质激素治疗有较高的敏感性，突聋患者耳蜗Hensen细胞释放重组人膜联蛋白1是糖皮质激素发生抗炎和细胞修复机制的主要介导者[33]。Baek[34]发现突聋患者Cochlin特异性T细胞表达增高；黄波等[33]学者运用免疫散射比浊法检测54 例突聋患者血清免疫球蛋白( IgA、IgG、IgM) 浓度，发现患者血清中IgG水平增高；研究者们还发现突聋患者血清中抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体、抗热休克蛋白70抗体及抗2型糖蛋白21抗体存在或水平升高[35～39]；Elloumi等[40]报道丙肝患者在进行抗病毒和干扰素联合治疗期间发生突聋，在停用干扰素后，听力完全恢复的病例，其原因可能是干扰素对毛细胞的直接损伤或是发生免疫反应和抗体活性增强的结果。Kikuchi[41]报道了一例白塞病患者以突聋(脑MRA/MRI检查、听性脑干反应均正常)和脑膜炎为首发症状的病例，Suzuki等[42]发现一例朗格汉斯细胞增多症的患者以突聋为临床表现，这些结果显示免疫学因素在突聋的发病中起着重要作用。

5 心理因素

近年的回顾性调查研究发现精神紧张、焦虑等消极的心理因素可使交感-肾上腺素能系统活动亢进，导致血液中活性物质(去甲肾上腺素、肾上腺素等)浓度增高，直接或间接导致毛细血管痉挛、血粘度增加、血栓形成等内耳微循环障碍，可引起突聋[43]。国外学者也有心因性突聋的病例报道[44]。

6 其他

Poh等[45]报道3例内耳迷路出血的突聋患者曾有(5～20年前)远期头颈部放疗史。Bahmad[46]对突聋患者的颞骨行病理组织学分析，并未发现内耳任何骨性新生物、血管闭塞、耳蜗的损伤。因此，突聋的病因仍需更深入研究，因为没有一种理论可以阐释所有病例的发病原因及机制。

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