失匹配负波发生原理及临床应用

李宝环 综述 李富德 林鹏 审校

失匹配负波(MMN)是一种皮层事件相关电位，主要反映大脑对变异刺激信号的自动处理功能，是一种自动识别、分析的前注意加工过程。MMN诱发方式与P300相同，采用的是被动的Oddball模式，不同的是MMN反映与任务无关的自动加工过程。其为在连续相同的标准刺激中加入一种偏差刺激,在N1后出现一个更为偏向负侧的小波，常于刺激后150～300 ms之间出现。1978年，Naatanen等在研究听觉事件相关电位时首先发现并报道了MMN，其后，在神经科、精神科、康复科及心理科等领域得到了广泛的研究和应用。由于MMN的基础和临床研究主要是通过听觉系统来完成，所以MMN颇受耳科学者的关注，本文将国内外关于MMN基础及在耳科临床的应用研究综述如下。

1 MMN的产生机制

MMN的产生机制主要有两种学说，即适应性假说和记忆痕迹假说。

1.1适应性假说 该假说认为MMN的形成是因为标准刺激使产生N1的特定听皮层的神经元迅速产生适应，偏差刺激诱发产生的波形为衰减或延迟的N1波。有研究认为N1存在两个神经源，分别位于颞叶皮层后部(posterior)和颞叶皮层前部(anterior)，所产生的N1有两个亚成分，分别为N1p(峰潜伏期为85 ms)和N1a(峰潜伏期为150 ms),标准刺激使两种神经元发生适应，但N1p相对更易产生适应，所以当偏差刺激传入到两种神经元时，引出的N1a波形更明显，即在刺激开始后150 ms产生一个偏向负侧的波形[1,2]。Javitt等[3]在对猴的实验中发现，重复的标准刺激能增强突触后神经元γ-氨基丁酸(GABA)的抑制作用，而相对减弱偏差刺激的抑制作用；当偏差刺激传入后使部分神经元受抑制、部分门冬氨酸受体通道开放的突触后神经元被激活，从而产生MMN，这一研究支持该假说。而Winkler[4]、Yabe[5]、Atienza[6]和Näätänen等[7]的研究否定了该假说，他们认为：①MMN的潜伏期和持续时间与N1不相符；②适应性假说不能说明睡眠、刺激缺失及昏迷状态下不出现N1，而MMN波形能够被引出；③偏差刺激强度突然降低也能引出MMN；④引出MMN与N1的头皮电极的分布不同；⑤等价电流偶极子(equivalent current dipole，ECD)模型研究发现MMN的颞叶神经元比N1更靠前，且MMN存在第二个神经源-额叶[4～7]。

1.2记忆痕迹假说 Naatanen等[8]研究认为标准刺激多次重复(大于10 s，记忆产生的时间)出现，在大脑的特定部位形成记忆痕迹，随后传入的新的刺激与形成的记忆痕迹比较，该过程是大脑对刺激进行不依靠注意的自动加工过程，标准刺激与记忆痕迹匹配，不产生MMN，偏差刺激与记忆痕迹不匹配，产生反应，出现MMN。另外，该假说认为MMN的产生不仅仅与偏差刺激与记忆痕迹比较的瞬间过程有关，还与标准刺激的输入过程密切相关，所以认为MMN的产生包括以下几个过程[9]：①对标准刺激在前注意阶段进行分析；②在大脑的特定部位产生记忆痕迹；③偏差刺激与标准刺激形成的记忆痕迹之间的比较。目前，该假说获得了国外学者的肯定和支持，他们认为：①没有标准刺激就不会产生MMN；②适当缩短刺激的持续时间和刺激间隔及适当降低刺激强度均可引出MMN；③复杂刺激中的一个成分的缺失、快速出现的一系列的刺激中出现缺失或者成对的重复刺激中一个成分缺失都可引出MMN[10～12]。

2 MMN的神经起源

MMN的神经起源被认为是在颞叶听觉皮层及额叶，颞区皮层的不同区域对声音的辨别有着不同的作用，Kropotov等[13]研究发现41区对声音频率的改变较为敏感，表明该区的神经元回路主要负责对声音的特征进行分析，而42区记录到的ERP则很明显地受刺激率的影响，可能该区主要负责记忆痕迹的形成，听觉联想皮层(22区)主要对偏差刺激产生特异反应。Opitz等[14]采用ERPs和fMRI等方法研究发现成人右侧额下回的岛盖部为MMN的发生源，颞区听觉皮层主要对偏差刺激进行检测、分析和加工，最终在额区产生MMN。

3 MMN的采集方法

与P300相同，被动的Oddball模式为最常采用的模式，即在一组重复出现的标准刺激中随机插入物理特征不同的偏差刺激，一般标准刺激出现的概率为80%～90%，偏差刺激出现的概率为10%～20%。刺激信号可为短纯音、元音或辅音、音乐声、言语声等，其中，标准刺激持续的时间须足够长(2～10 s,与在听皮层产生记忆的时间1.5～4 s相符)。偏差刺激可以为与标准刺激在持续时间、频率、强度、声源位置、亮度、密度及噪声级等不同的刺激。整个测试过程要求受试者处于清醒状态(虽然睡眠与清醒状态均可产生MMN，但两种情况下产生MMN的机制不同)，另外，要求受试者不要注意刺激声，以减少不同个体对刺激关注程度及意识分辨力存在差异的影响。有研究在给予声刺激的同时，要求受试者观看一段无声电影片段或无声卡通片(有字幕，无声音)[15,16]，并告之试验后要回答与该电影片段内容有关的一些问题，以使受试者专心观看影片，也可以要求受试者阅览报纸或杂志等，以分散其对刺激声的注意力。该测试需要在隔声、室温25℃左右的环境中进行，MMN的获取是通过从偏差刺激产生的波形中减去标准刺激产生的波形，测量指标为潜伏期、波幅及持续时间等。

4 影响MMN的因素

①刺激间隔的改变可以影响MMN 有报道显示当刺激间隔恒定1.2 s时, 可产生十分清晰的MMN, 当刺激间隔改为4.8 s时却不产生MMN；②偏差刺激较标准刺激的频率偏差程度增大，可使MMN 潜伏期提前,波幅增高；③睡眠与觉醒状态均能引出MMN，但两种状态下MMN的产生过程不同，导致引出的MMN的数量、潜伏期及波幅不同[9]，如Csepe等[17]在猫的慢波睡眠中检测到一个减弱的MMN；④药物、烟酒等也可影响MMN。劳拉西泮可对MMN产生影响，表现为波幅下降，强度差异MMN潜伏期延长。酒精对无意识的注意力产生影响，使MMN的波幅降低[18]；⑤环境的温度变化也可影响MMN，表现为波幅下降，提示热暴露可能对前注意加工过程产生影响，因此，MMN也可以作为在热环境中评估认知功能的一个可靠指标[19]。

5 MMN在耳科临床的应用

5.1感音神经性聋 感音神经性聋的病变位于螺旋器的毛细胞、听神经或各级听中枢。很多听力学检查方法已被广泛用于其定位研究，如畸变产物耳声发射(DPOAE)能够定位病变位于耳蜗外毛细胞，听性脑干反应(ABR)能够定位病变是否位于听神经至外侧丘系，40Hz相关电位能够定位脑干上部、中脑及丘脑的病变，但对于听觉皮层的病变几乎没有检查能够覆盖。MMN的产生与听觉皮层以及相关区域对刺激变化的加工处理有关,可以客观反映听觉皮层的功能状态。Kraus等[20]研究发现感音神经性聋对/da/-/ga/的应答中能否引出明显的MMN与受试者的言语辨别率有关；Oates等[21]在研究感音神经性聋对大脑皮层相关电位的影响中发现，只有当听力损失大于60 dB时，MMN的波幅才下降，而中度感音神经性聋即可导致MMN潜伏期延长，表明对于感音神经性聋患者听皮层的变化MMN潜伏期比波幅更敏感。马峰杰等[22]在研究中重度感音神经性聋的MMN的特征后得出结论，与正常人相比，感音神经性聋患者的MMN潜伏期延迟，而波幅变化无统计学意义，其原因可能为波幅易受注意状态及患者配合程度的影响。

5.2助听器效果评估 助听器效果的评估包括可接受噪声级测试[23]，真耳测试、声场下纯音测试、言语可懂度测试、问卷调查、助听器效果评估简表等，这些检测或评估方法均需患者配合才能完成，而MMN不受患者的注意及主动反应能力的限制，是客观的检查方法，它反映受试者对刺激声的辨别能力及声音经听觉通路传导后初级听皮层与额叶的功能状态[24]，对于不能配合的成人及因年龄较小而不能配合的儿童有很重要的临床意义。Korczak等[25]提出助听器的应用提高了耳聋患者MMN的检出率，尤其是极重度感音神经聋患者，佩戴助听器一段时间后MMN潜伏期较佩戴前缩短，波幅增大，但与正常人相比其潜伏期仍延长，波幅较低，这可能与佩戴助听器后的言语辨别率不能恢复到正常水平有关。McGee等[26]研究发现佩戴助听器后，言语辨别力好的患者能够引出明显的MMN。因此认为MMN可以作为佩戴助听器后助听效果的客观评估指标之一。

5.3人工耳蜗植入效果评估 目前，人工耳蜗植入术后效果的评价大多应用IT- MAIS(婴幼儿有意义听觉整合量表)、噪声下言语识别率[27]等方法，这些都是主观性评估指标。研究发现人工耳蜗植入者也能引出MMN波形，但波幅较正常人低，且效果越差波幅越低[28]。有学者研究发现，大部分人工耳蜗植入者的MMN的潜伏期提前，这与人工耳蜗植入术后声音传导通路发生变化有关；少部分人工耳蜗植入者的MMN潜伏期相对延迟，这与听觉中枢对人工耳蜗提供的语义层面信息的加工相对困难有关[29]。因此在临床上可以用MMN来对人工耳蜗植入术后康复效果进行客观评价，提供具有可比性的信息。Ponton等[30]研究认为MMN可为听觉系统发育的关键时期提供有效的干预依据。3.5岁以前植入人工耳蜗的儿童在植入后6个月MMN潜伏期趋于正常，7岁时植入者则表现为MMN潜伏期永久性延迟，3.5～7岁儿童的结果尚不明确，这些研究可以为临床在感音神经性耳聋听觉系统可塑性更强的时期进行干预提供了依据[31]。

5.4传导性聋 Ceponiene[32]等对腭裂婴幼儿的MMN研究中发现，与同龄正常儿童相比，腭裂患儿中耳炎的发生率较高，MMN的波幅低；腭裂裂隙越靠后，MMN波幅越低。其原因可能为唇裂和唇腭裂患儿的短期记忆功能障碍，导致产生的MMN波幅较正常儿童低，尤其在单纯的腭裂患儿中更显著；另外，与唇腭裂的人相比，单纯腭裂婴儿的MMN潜伏期更短，但纯音听阈在这项研究中没有作为评估指标，因此尚不能确定这些结果与听力及更高级的听觉中枢的关系，但至少是相关的。

5.5听神经病 听神经病(AN)是近年来为人们所认识的一种有特殊表现的感音神经性聋,其听力学表现为:①纯音听阈为双侧对称的低频听阈升高为主的感音神经聋；②鼓室导抗图为A型曲线,同侧及对侧镫骨肌反射消失；③ABR引不出或严重异常；④耳声发射正常；⑤言语识别率差[33]。常用的主观和客观测听(如：纯音听阈、耳声发射、听性脑干反应)结果与言语识别率均无相关性，故客观预估患者言语识别能力非常重要。Kumar等[34]研究发现AN患者通过行为辨别力对刺激的微小改变不能分辨，但可诱发MMN，因为在行为辨别力中刺激的初始信号起着非常重要的作用，而刺激的更多成分在MMN的诱发中起着重要的作用。AN患者听觉皮层的加工能力较差，而后者与言语辨别力有关。郭明丽等[33]研究听神经病患者MMN的特征及其与最大言语识别率的关系，发现AN患者MMN的潜伏期较正常对照组延长，认为是听觉通路存在障碍所致；MMN在预估AN患者言语辨别能力方面有一定意义，但具体的定量关系尚未明确。随着研究的不断深入，MMN有望用于不同类型听力损失者(包括听神经病)言语识别功能的预测和评估，为选择治疗和康复措施、评价治疗和康复效果提供依据。

5.6老年性聋 传统观点认为，老年性聋是由于年龄增长，人的听觉系统不断衰老、退化的结果，是人体衰老的一种自然现象[35]，而老年性聋的典型表现主要为言语识别力下降，这种现象并非单纯听觉系统衰老所致，同时可能与听觉中枢对刺激信号微小变化的自动加工功能减弱有关，而MMN能够对该功能进行检测，其结果与年轻人相比必然存在差别。Sibylle等[36]研究发现老年性聋者言语辨别率差的原因可能为其时间辨别力差，即对间隔觉察的敏感性下降，他们利用间隔觉察模型进行研究，发现间隔9 ms的刺激可被年轻受试者分辨出来，而老年受试者则需要间隔15 ms才能够辨别出来，而老年受试者相同时间间隔的刺激引出的MMN的波幅低，潜伏期延长。Buranelli等[37]研究显示当给予短纯音作为刺激信号时，老年受试者与年轻人所引出的MMN差别无统计学意义，而当给予复杂的刺激(如频率和持续时间不同)时，老年性聋患者的MMN潜伏期延长，波幅减低，其结果有统计学意义。

5.7言语或声音辨别能力训练效果评估 MMN能够监测声音或言语辨别力的变化情况。Näätänen等[38]研究发现通过行为辨别力能够辨别出刺激中的微小变化的受试者能够引出MMN，而刺激的微小变化不能引出MMN的受试者通过行为辨别力也不能辨别出这种微小变化，当针对这种微小变化经过一段时间的训练之后，能够引出MMN。Menning等[39]通过训练德国受试者分辨日语中mora的持续时间，随着训练时间的延长，受试者MMN的波幅逐渐增大，潜伏期逐渐缩短，但较以日语为母语的受试者的波幅低，潜伏期长。另外，训练还对神经起源的部位产生影响，Kujala等[40]在研究训练对Morse码音节变化的影响中发现，训练前Morse码音节变化所引出的MMN在母语优势半球的对侧半球，而在3个月的训练后，二者发生在同侧，这说明，经过训练后Morse码音节的记忆痕迹可能已经变成了自然语言的固有的痕迹。

目前，对于MMN的研究不仅利用听觉刺激，还有采用躯体感觉、嗅觉、视觉或几种方式组合等形式[41～43]，使MMN在临床中的应用范围得到了更大的扩展，但由于其较易受各种条件影响，如受试者个体之间可能存在心理生理功能差异、刺激声或其他参数的不同导致所得结果无法统一、婴幼儿听皮层可塑性较强导致诱发的MMN不稳定等，其应用受到了一定的限制[30,44]。但是随着检测技术的不断发展，学者们提出方法来克服这些不稳定因素，Naatanen等[45]提出最优化模式刺激，即利用声音的频率、强度、持续时间、声源定位以及间隔的不同来诱发MMN，使其更稳定等。相信通过对MMN研究的不断深入定将会在临床中发挥更广泛的作用。

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