帕利哌酮与利培酮治疗首发精神分裂症的临床疗效与安全性Δ

王来海，张瑞岭，张红星，石玉中，王新法(新乡医学院第二附属医院，河南新乡 453002)

精神分裂症是常见的一种精神疾病，抗精神病药对精神分裂症的治疗起着重要的作用，非典型抗精神药帕利哌酮(paliperidone)为利培酮(risperidone)的活性代谢产物9-羟基利培酮，其确切的作用机制仍未完全清楚，可能与多巴胺D2和5HT2A的拮抗作用有关，帕利哌酮对肾上腺素α1、α2和组胺H1受体有阻断作用，对胆碱毒蕈碱受体和肾上腺素β1、β2受体无亲和力［1-3］。2006年11月美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)批准帕利哌酮片剂上市，用于精神分裂症的治疗，帕利哌酮临床亦可用于双相障碍的急性躁狂发作;帕利哌酮的长效注射剂型于2009年7月由FDA批准上市，帕利哌酮缓释片于2007年9月在我国上市。利培酮为非典型的抗精神病药，本文采用利培酮为对照进行随机、开放、对照研究，进一步验证帕利哌酮治疗首发精神分裂症的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 入选标准

选择2011年3月—2012年1月新乡医学院第二附属医院诊断为精神分裂症的首发住院患者。入组标准:(1)首次发病或症状急性恶化的精神分裂症患者，年龄为18～55岁，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》(第3版，CCMD-3)的精神分裂症或分裂样精神病诊断标准;(2)阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)总分 ＞60分; (3)入院前未服药或已经停药超过2周以上。

1.2 排除标准

(1)患有肝、胆、肾等躯体疾病，内分泌及免疫系统疾病，营养不良及其他精神疾患;(2)患有癫痫、心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭者;妊娠或哺乳期妇女;(3)患有其他严重神经系统等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病者; (4)已在使用可能使QT间期延长的药物者，QT间期＞440 ms;(5)终止和脱落标准:在研究过程中未按方案服药及因药物所引起严重不良反应而不能耐受者。

1.3 一般资料

共入组92例患者，患者家属或监护人、法定代理人签订知情同意书。根据入院顺序采用随机数字表配对分为2组，每组46例。帕利哌酮组因致静坐不能的不良反应而脱落1例，实际完成45例，其中男性22例，女性23例;年龄为(31±10)岁;病程为(15±11)个月;体重为(55.6±8.3)kg，PANSS量表总分为(81.7±5.1)分。利培酮组因静坐不能和肝功能异常而各脱落1例，实际完成44例，其中男性22例，女性22例;年龄为(32±7)岁;病程为(16±8)个月;体重为(56.5±8.6)kg，PANSS量表总分为(81.5±5.0)分。2组的性别、年龄、病程、体重、PANSS量表总分和因子分经统计学分析均无显著差异，具有可比性(P＞0.05)。

1.4 治疗方法

入组前停用其他抗精神病药，2周后进入研究，未应用抗精神病药者直接进入研究。帕利哌酮组(商品名:瑞达Invega，美国ALZA公司生产;规格:每片3和6 mg;进口药品注册证号:3 mg批号为AGZT003，6 mg批号为AKZSP06)起始剂量为3 mg·d－1，每隔1～3周增加剂量1次，增幅为每次3 mg;2周内根据临床情况和对药物的耐受情况，加至推荐剂量范围3～12 mg·d－1，疗程为8周。利培酮组(商品名:单克，常州四药制药有限公司生产;批号:20110120;规格:每片1 mg)起始剂量为2 mg·d－1，每隔1～3 d增加剂量1次，增幅为每次2 mg; 2周内根据临床情况和对药物的耐受情况，增加至推荐剂量4～6 mg·d－1，疗程为8周。治疗期间不合用其他抗精神病药和电休克治疗，治疗期间若出现静坐不能、心率增快或睡眠障碍可酌情使用β受体阻断剂或苯二氮类药，出现锥体外系反应可用苯海索(benzhexol)对症处理。

1.5 疗效评定

在入组和治疗2、4、6、8周末，对所有患者的精神状况进行PANSS量表评定，以阳性症状评分、阴性症状评分、精神病理症状评分及PANSS总分作为评价指标，并计算减分率。同时采用副反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)评定不良反应。PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%～＜75%为显著进步，≥25% ～＜50%为好转，＜25%为无效。减分率=(治疗前总分－治疗后总分)/(治疗前总分－30)×100%;有效率=(痊愈例数+显著进步例数)/总例数×100%。

1.6 实验室检查

所有研究病例于入院后2 d及4、6、8周末早晨6:00抽取空腹静脉血化验肝功能、血脂、血糖、血常规，同时查心电图及体重。

1.7 统计学处理

用SPSS 12.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(±s)描述，采用t检验和秩和检验，疗效评价采用Ridit分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效评价

治疗8周后帕利哌酮组痊愈9例，显著进步23例，进步10例，无效3例，有效率为71.1%;利培酮组痊愈8例，显著进步22例，进步11例，无效3例，有效率为68.2%，2组疗效比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 2组PANSS量表评分比较

2组治疗2周末起，PANSS总分均较治疗前有显著下降(P＜0.01);帕利哌酮组PANSS量表各因子评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.01);利培酮组与治疗前比较阳性症状、一般病理症状因子评分比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，而阴性症状因子评分差异无统计学意义(P＞0.05);治疗结束时(8周末)，帕利哌酮组与利培酮组PANSS总分减分率分别为(68.3±11.7)%和(67.8±12.1)%，组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.3 2组安全性评价

治疗8周后，帕利哌酮组TESS评分为(2.8±1.91)分，利培酮组为(4.8±2.2)分，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组不良反应比较见表2。帕利哌酮组主要的不良反应为锥体外系反应，包括静坐不能4例(8.9%)，震颤3例(6.7%)，肌强直2例(4.4%)，给予阿普唑仑(alprazolam) 1.2～2.4 mg·d－1口服治疗后症状明显缓解;其余不良反应为恶心、口干、直立性低血压、嗜睡、心动过速，头晕均为轻度。利培酮组的不良反应主要为锥体外系反应，包括静坐不能6例(13.6%)，震颤5例(11.4%)，肌强直4例(9.1%)，均为轻至中度，用阿普唑仑1.2～2.4 mg·d－1、苯海索4～8 mg·d－1治疗后症状明显缓解。实验室检查发现，帕利哌酮组发生心动过速3例(6.7%)，利培酮组发生心动过速4例(9.1%)，用普萘洛尔(propranolol)20 mg·d－1治疗后均恢复正常。心电图表现为心肌缺血样改变，给予复方丹参片对症治疗，6周后复查心电图正常。

3 讨论

本研究采用随机配对、开放、平行对照方法，比较帕利哌酮与利培酮治疗首发精神分裂症的疗效和安全性，研究表明，帕利哌酮能有效控制精神分裂症的阳性症状，改善阴性症状和认知损害;帕利哌酮与利培酮比较，帕利哌酮起效更快，这可能因为帕利哌酮为利培酮的活性代谢产物，剂型为采用了渗透泵药物释放的缓释片剂，可使帕利哌酮在24 h内缓慢稳定释放，使其起始剂量即为治疗剂量，达到迅速起效。本研究还表明，2周末帕利哌酮组PANSS总分、阳性症状评分、精神病理症状因子评分与利培酮组比较有显著差异，说明帕利哌酮在治疗精神分裂症阳性症状方面比利培酮起效快，这可能因为帕利哌酮不是通过酶代谢，其代谢的主要途径是肾脏，从而减少了肝脏的首关效应［4］。另外，帕利哌酮初始服用时即是治疗剂量，无需增量，而利培酮则需要进行剂量滴定以得到有效剂量。由表1可以看出，2组在精神分裂症的阴性症状治疗方面未显示出统计学差异。本研究表明，2药在治疗8周后PANSS总分、各分项评分与治疗前比较均有明显降低，能有效控制首发精神分裂症的阳性和阴性症状，8周末帕利哌酮治疗的有效率为71.1%，利培酮的有效率为68.2%，2组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 2组治疗前后PANSS量表评分比较(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

表1 2组治疗前后PANSS量表评分比较(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

注:经秩和检验，2组间比较，aP＞0.05;与治疗前比较，eP＜0.05，fP＜0.01note:via rank sum test for paliperidone group vs.risperidone group:aP＞0.05;vs.before treatment:eP＜0.05，fP＜0.01

项目 组别 治疗前 治疗后2周末 4周末 6周末 8周末PANSS总分 利培酮组(n=44) 81.5±5.0 65.8±6.7f 65.9±7.4f 53.7±7.5f 43.9±7.1f帕利哌酮组(n=45) 81.7±5.1a 64.3±7.5af 64.1±5.8af 53.5±4.3af 44.3±6.9af阳性症状评分 利培酮组(n=44) 31.4±7.1 25.1±7.2f 22.3±8.4f 19.5±7.0f 16.8±5.2f帕利哌酮组(n=45) 31.8±7.8a 24.6±6.9af 21.7±8.3af 18.1±6.0af 15.1±4.8af阴性症状评分 利培酮组(n=44) 23.1±6.3 19.8±6.7e 16.8±6.7f 13.7±6.8f 10.7±6.8f帕利哌酮组(n=45) 22.9±6.5a 18.5±7.1af 16.4±7.3af 13.4±7.3af 10.2±6.1af一般病理症状评分 利培酮组(n=44) 36.1±6.8 28.3±8.0f 26.5±7.6f 25.2±8.2f 23.8±5.7f帕利哌酮组(n=45) 35.8±7.2a 27.7±6.7af 25.3±7.4af 24.6±7.8af 22.1±6.0af

表2 2组不良反应比较［例(%)］Tab 2 Comparison of adverse reactions between paliperidone group and risperidone group［cases(%)］

本研究表明，帕利哌酮具有较好的耐受性，其不良反应发生率为46.7%(21/45)，主要为锥体外系反应、嗜睡、心动过速和体位性低血压等，与利培酮比较其锥体外系反应和肝功能异常的发生率较低。利培酮的不良反应发生率为81.8%(36/ 44)，主要为锥体外系反应、嗜睡、心动过速、头晕、肝损害和体位性低血压等。帕利哌酮锥体外系反应的发生比利培酮少，原因可能是帕利哌酮与5HT2A的亲和力强于D2受体，对5HT2A的阻断作用可以降低锥体外系不良反应的发生。另外，本研究中帕利哌酮组没有发生肝功能指标的变化，可能因为其不是主要通过肝药酶代谢的药物，其主要通过肾脏代谢。对于患有肝功能疾病的患者，可考虑选用帕利哌酮，也无需调节其剂量，本研究发现帕利哌酮发生心动过速、便秘、心电图异常少于利培酮组。总之，本研究结果表明，帕利哌酮对首发精神分裂症的阳性、阴性及一般病理性症状均有效，而且起效快，锥体外系反应及其他不良反应较利培酮少，具有较好的耐受性，对肝功能影响小，与文献［5-10］报道一致。

综上所述，帕利哌酮能有效控制首发精神分裂症的阳性、阴性及一般病理性症状，疗效与利培酮相当，而且起效比利培酮快、锥体外系反应发生率较利培酮低、服药依从性好，为一种安全、有效和耐受性好的非典型抗精神病药。本研究的观察时间短和样本有限，其长时间的疗效与安全性有待临床进一步评价研究。

［1］ 王来海，吕路线.临床精神药物学［M］.北京:人民卫生出版社，2009:162-163.

［2］ Chwieduk CM，Keating GM.Paliperidone extended release:a review of its use in the management of schizophrenia［J］.Drugs，2010，70(10):1295-1317.

［3］ Canuso CM，Battisti WP.Paliperidone extended-release:a review of efficacy and tolerabilityin schizophrenia，schizoaffective disorder and bipolar mania［J］.Expert Opin Pharmacother，2010，11(15):2557-2567.

［4］ Vermeir M，Naessens I，Remmerie B，et al.Absorption，metabolism，and excretion of paliperidone，a new monoaminergic antagonist，in humans［J］.Drug Metab Dispos，2008，36 (4):769-779.

［5］ 李和军，刘 忠，王立娟.帕利哌酮治疗精神分裂症疗效观察［J］.中国健康心理学杂志，2011，19(3):276-278.

［6］ 刘建军，杨剑虹，杨身国，等.帕利哌酮缓释片治疗首发精神分裂症的疗效与安全性研究［J］.实用医学杂志，2010，26(20):3775-3777.

［7］ Kramer M，Simpson G，Maciulis V，et al.One-year openlabel safety and efficacy study of paliperidone extendedrelease tablets in patients with schizophrenia［J］.CNS Spectr，2010，15(8):506-514.

［8］ Jones MP，Nicholl D，Trakas K.Efficacy and tolerability of paliperidone ER and other oral atypical antipsychotics in schizophrenia［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48 (6):383-399.

［9］ Canuso CM，Bossie CA，Turkoz I，et al.Paliperidone extended-release for schizophrenia:effects on symptoms and functioning in acutely ill patients with negative symptoms［J］.Schizophr Res，2009，113(1):56-64.

［10］ Marder SR，Kramer M，Ford L，et al.Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets:results of a 6-week，randomized，placebo-controlled study［J］.Biol Psychiatry，2007，62(12):1363-1370.