多发性骨髓瘤治疗药Carfilzom ib

多发性骨髓瘤治疗药Carfilzom ib

多发性骨髓瘤;carfilzomib;蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂carfilzomib(商品名:Kyprolis)于2012年7月获美国FDA批准，用于治疗已使用过包括硼替佐米和免疫调节药物在内的2种以上治疗方案，但在60 d内疾病仍有进展的多发性骨髓瘤患者。药理研究表明:该药可与20S蛋白酶体的含苏氨酸N－末端活性位点可逆性结合。在用实体瘤和血液肿瘤细胞进行的体外实验中，carfilzomib表现出抗细胞增殖和促凋亡活性;在用多发性骨髓瘤、血液肿瘤和实体瘤动物模型进行的体内实验中也显示出蛋白酶体抑制活性，并能延迟肿瘤的生长。

本品化学结构式:

CAS:868540－17－4

药动学给健康受试者单剂量静脉注射carfilzomib(27 mg·m－2)后测得Cmax和AUC分别为4 232μg·L－1和779μg·h·L－1。多剂量给予本品15、20 mg·m－2后测定不同时间点的AUC和半衰期(t1/2)，结果表明多剂量给予本品不会造成蓄积。不过，当剂量介于20～36 mg·m－2时，AUC呈剂量依赖性增加。剂量为20 mg·m－2时，本品的平均稳态分布容积为28 L。体外研究表明:本品在0.4～4μmol·L－1浓度范围内与人血浆蛋白的结合率达97%。本品代谢迅速，主要代谢产物为经人肝细胞代谢产生的无活性的肽段和二醇代谢物，表明其代谢途径主要是肽酶裂解和环氧化物水解。当给药剂量超过15 mg·m－2时，本品可迅速消除，给药起始第1 d时的t1/2不足1 h，系统清除率超过肝血流量，达151～263 L·h－1，表明本品可在肝外广泛地清除，但其在人体内的具体消除途径尚不明确。

此外，一项在有不同程度肾损伤的多发性骨髓瘤患者中进行的药动学研究表明:单或多剂量给予本品时，患者的肾功能对其的消除或AUC均无影响。

临床研究一项有266名复发性多发性骨髓瘤患者参加的单组、多中心临床实验评价了carfilzomib的安全性和有效性。患者入组前至少接受2种药物治疗［包括硼替佐米、沙利度胺和(或)来那度胺］，且对最近1次治疗的应答率低于25%或在该次治疗60 d内疾病有进展。排除出现以下情况的患者:总胆红素水平为正常值上限(ULN)的2倍以上、肌酐清除率低于30 mL·min－1、根据美国纽约心脏病学会(NYHA)制订的临床心功能分级标准为Ⅲ～Ⅳ级充血性心衰、入组前6个月内出现过心肌梗死、外周神经病变3(或4)级、活动性感染以及胸腔积液。给药方案如下:在为期28 d的疗程内，于每周的前2 d静脉给予本品，持续3周，至多12个疗程或至疾病进展、出现不可接受的毒性。第1个疗程的给药剂量为20 mg·m－2，其余疗程的给药剂量增至27 mg·m－2。为降低发烧、寒战、呼吸困难、肌痛和关节痛的发生率及严重程度，在第1、2个疗程每次给药前口服或静脉注射地塞米松4 mg，且若在后续治疗中出现这些症状仍需给予地塞米松。该试验的主要考察指标为总应答率(ORR)，即为完全应答率(CR)、极佳部分应答率(VGPR)和部分应答率(PR)的总和;由独立评审委员会根据国际骨髓瘤工作组制定的标准评定。受试者接受治疗的疗程中位数为4个，结果显示:受试患者的ORR为22.9% (95%置信区间为18.0%～28.5%)，应答持续时间中位数(DOR)为7.8个月。

安全性在一项临床研究中，有526名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受carfilzomib单剂量治疗，或给药前预先给予地塞米松治疗，治疗疗程中位数为4个，本品累积剂量中位数为993.4 mg。结果显示:最后1次给药后30 d内因各种原因致死的死亡率达7%，与疾病进展无关的死亡因素为心脏病(n=5)、器官衰竭(n=4)、感染(n=4)、呼吸困难(n=1)和颅内出血(n=1)，还有1名患者死因不明。严重不良反应发生率为45%，其中包括肺炎

(10%)、急性肾衰(4%)、发热(3%)和充血性心衰(3%)等。因不良反应导致停药的比例占15%，主要包括充血性心衰(2%)、心脏骤停(1%)、呼吸困难(1%)、血清肌酐水平升高(1%)和急性肾衰(1%)。

R 979.1