加减知柏地黄汤对合并不育症的Ⅳ型前列腺炎细胞因子影响的临床研究

张 迅 ，何清湖，梁 兵 ，梁季鸿 ，邝晓聪 ，蒙志斌 ，梁世坤 ，韦国强 ，朱春晖 ，宋卫儒 ，李广裕

（1.广西医科大学第一附属医院男性学科，广西 南宁 530021；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

加减知柏地黄汤对合并不育症的Ⅳ型前列腺炎细胞因子影响的临床研究

张 迅1，何清湖2*，梁 兵1，梁季鸿1，邝晓聪1，蒙志斌1，梁世坤1，韦国强1，朱春晖1，宋卫儒1，李广裕1

（1.广西医科大学第一附属医院男性学科，广西 南宁 530021；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

目的 观察加减知柏地黄汤对合并不育症的Ⅳ型前列腺炎细胞因子的影响。方法 将200例合并不育症的Ⅳ型前列腺炎患者随机分为治疗组（加减知柏地黄汤组）及对照组（前列康片组）各100例，另选30例正常健康男性作为细胞因子基础参考值。两组均治疗3个月，观察治疗后前列腺液（EPS）中白细胞(WBC)计数及白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）水平的变化。结果 治疗前两组 EPS-WBC 计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10 水平均偏离正常（P＜0.05），治疗后两组均能降低 EPS-WBC 计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8 水平（P＜0.05），提高IL-10水平（P＜0.05），且治疗组能恢复IL-1β、TNF-α至正常水平，而对照组不能恢复至正常水平。结论 Ⅳ型前列腺炎发病与细胞因子失调有关，加减知柏地黄汤能有效降低EPS-WBC计数及调整细胞因子水平。

Ⅳ型前列腺炎；细胞因子；加减知柏地黄汤；不育症；临床观察

与美国国立卫生研究院（NIH）其他类型前列腺炎相比，Ⅳ型前列腺炎无临床症状，常因不育而就诊时被发现[1]，常规细菌培养阴性，发病机制及临床治疗令人困惑。有证据显示免疫系统在其发生发展中起重要作用[2]，这为认识与治疗Ⅳ型前列腺炎提供了新的视角。2007年11月至2010年11月，我们应用加减知柏地黄汤治疗伴有不育症的Ⅳ型前列腺炎时发现其能提高精液质量、降低前列腺液（EPS）白细胞（WBC）计数，为了进一步揭示其治疗机制以及Ⅳ型前列腺炎发病机制，我们从细胞因子水平进行了临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年11月至2010年11月在广西医科大学第一附属医院男性科门诊因不育症诊断为Ⅳ型前列腺炎的患者200例，采取随机数字表法，将病例分为治疗组、对照组，各100例。并随机选取30例年龄 20～50（29.32±8.55）岁正常健康男性作为Ⅳ型前列腺炎细胞因子基础参考值。治疗组年龄21～49（30.27±8.59）岁，自然不育时间 12～60（19.25±18.00）月；对照组年龄 19～48（30.30±9.73）岁，自然不育时间 13～55（21.17±16.95）月。两组年龄、自然不育时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 男性不育症诊断标准 参照《男科学》[3]相关标准，即夫妻同居未避孕1年以上，性生活正常，排除女方原因，配偶未怀孕及生育者。

1.2.2 Ⅳ型前列腺炎诊断标准 参照1995年美国国立卫生研究院（NIH）制定Ⅳ型前列腺炎诊断标准[1]，即无症状的前列腺炎，无主观症状，前列腺活检、精液、前列腺按摩液或按摩后尿液（VB3）有超过正常水平的白细胞。

1.3 纳入标准

符合Ⅳ型前列腺炎及男性不育症诊断标准，按NIH慢性前列腺炎症状评分标准(Chronic prostatitis symptom index，CPSI)评分＜8 分， EPS-WBC 计数≥10个/高倍视野。治疗前停用一切对本研究有影响的药物7 d以上。

1.4 排除标准

合并有尿道炎、膀胱炎、泌尿系统结石、附睾炎、睾丸炎、精囊炎、精索静脉曲张者；合并有前列腺增生或前列腺癌者；合并心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病者；合并有风湿、类风湿或其他结缔组织疾病者；睾丸前性、睾丸性及其他睾丸后性因素所致男性不育者；其他类型前列腺炎者；前列腺液难以取出或EPS-WBC计数正常的Ⅳ型前列腺炎者（EPS白细胞计数正常，若按摩后VB3或精液中白细胞5个/高倍视野，也可诊断为Ⅳ型前列腺炎）；有明显神经官能症或对检查、治疗不合作者。

1.5 治疗方法

治疗组以加减知柏地黄汤治疗。加减知柏地黄汤基本方药组成：山茱萸6 g，淮山药10 g，泽泻10 g，茯苓 10 g，虎杖 10 g，黄柏 6 g，蒲公英 15 g，野菊花15 g，金银花15 g，连翘15 g，紫花地丁10 g，紫背天葵 10 g，菟丝子 10 g，补骨脂 10 g，桃仁 6 g，赤芍 10 g，当归 10 g，牡丹皮 6 g，桂枝 6 g。脉虚大者加灸黄芪20 g，党参10 g。每日1剂，分2次服。对照组予以口服前列康片（浙江康恩贝集团制药有限公司，批号 090242， 0.57 g/片），4 片/次，3次/d。两组疗程均为3个月。服药期间禁用其他治疗前列腺炎的药物，禁酒、久坐及辛辣食物。

1.6 观察指标及方法

检查前禁欲2～3 d，由专人进行前列腺按摩术，取EPS 1.0 mL，部分用于EPS常规检查，其余-20℃保存待测细胞因子。放射免疫法测定前列腺液中 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10（试剂盒购自北京解放军总医院科技开发中心放免所），检测方法严格按照试剂盒说明进行。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后EPS-WBC计数、EPS中IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10水平变化及与正常组比较

与正常组比，治疗前两组细胞因子水平均有差异（P<0.05），表现为 IL-1β、TNF-α、IL-8 水平升高，IL-10水平降低；治疗后两组IL-8、IL-10水平均未恢复至正常水平（P<0.05），但治疗组 IL-1β、TNF-α水平与正常组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前两组EPS-WBC计数及EPS中IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10 水平差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后差异均有统计学意义（P＜0.05）。与本组治疗前比， 治疗后两组 IL-1β、TNF-α、IL-8 、IL-10 含量及EPS-WBC计数差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表 1 治疗前后 EPS-WBC 计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10 水平比较 （，ng/mL）

表 1 治疗前后 EPS-WBC 计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10 水平比较 （，ng/mL）

注：与本组治疗前比较*P<0.05；与对照组比较▲P<0.05；与正常组比较#P<0.05。

组 别 n IL-1β TNF-α IL-8 IL-10 EPS-WBC（个/HP）治疗组 100 治疗前 1.06±0.34# 4.31±1.32# 11.73±8.64# 189.92±56.32# 26.92±6.52治疗后 0.73±0.24*▲ 2.88±0.96*▲ 6.71±4.13*▲# 231.84±68.74*▲# 11.99±4.85*▲对照组 100 治疗前 1.32±0.39# 4.76±1.25# 10.98±8.76# 186.79±50.08# 27.33±5.06治疗后 0.88±0.30*# 3.44±1.04*# 8.42±6.15*# 204.45±69.46*# 16.12±4.36*正常组 30 0.70±0.33 2.58±1.36 4.47±5.59 259.74±61.65

2.2 不良反应

治疗期间，治疗组中有8例胃肠道不适，其不良反应发生率为8.0%。对照组无明显不良反应。治疗组胃肠道不良反应均轻微，一般能耐受，3 d后不良反应消失，未影响治疗，且均完成全部疗程。

3 讨论

慢性前列腺炎的病因及病理机制至今尚不明确。近年来的研究表明，自身免疫反应和细胞因子在其发病中起着重要的作用。细胞因子可以被分为两大类：促炎症细胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-8等和抗炎症细胞因子如IL-10等。促炎症细胞因子在组织的炎症反应过程中起促进作用，而抗炎症细胞因子可抑制炎症反应及促进组织的修复和再生。两者的平衡将影响组织创伤和炎症的结局[4-5]。促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α主要由单核-吞噬细胞产生，主要作用于内皮细胞，增加某些黏附分子的表达，促进炎症细胞黏附、游走、浸润及中性粒细胞脱颗粒，参与和促进炎症反应[6]。IL-8也是一种促炎症细胞因子，在炎症刺激后由单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞和多种上皮细胞产生，主要的特点是帮助募集中性粒细胞和单核细胞进入炎症部位和调节白细胞黏附分子的表达，对于上述细胞离开血液循环并渗透入组织是必需的[7]。IL-10是人类免疫应答中已发现的最重要的抗炎症因子，主要由单核巨噬细胞、T和B淋巴细胞产生，在炎症过程中，IL-10被认为是单核吞噬细胞功能的强抑制剂，它抑制单核吞噬细胞、多形核白细胞和嗜酸性粒细胞产生前炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，以及下调巨噬细胞产生的炎症介质一氧化氮[8]。因而，IL-10被认为是一种强有力的抗炎症因子，它下调T1淋巴细胞产生的IFN2γ、IL-2和TNF-α[8]。

本研究中，正常人 EPS 中 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10均能被检出，但与Ⅳ型前列腺炎相比含量有显著性差异。说明细胞因子水平的改变存在于Ⅳ型前列腺炎EPS中，并且与其发病相关。治疗后，加减知柏地黄汤与前列康片均能降低Ⅳ型前列腺炎EPS-WBC计数及促炎症细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-8含量，提高抗炎症细胞因子IL-10含量，但加减知柏地黄汤更有效，并且虽然两组均不能恢复IL-8、IL-10至正常水平，但加减知柏地黄汤能而前列康片不能恢复IL-1β、TNF-α至正常水平。这为加减知柏地黄汤临床疗效优于前列康片从细胞因子水平提供了理论基础。

本研究中可以得出Ⅳ型前列腺炎发病的假设模型：在特定的条件下，抗原性物质激活自身免疫系统，组织局部上皮细胞以及单核-巨噬细胞激活释放出细胞因子IL-1β、TNF-α等，增加血管内皮细胞黏附分子的表达以及中性粒细胞游走、浸润，紧接着局部多种细胞激活释放细胞因子IL-8，募集大量的中性粒细胞向炎症部位集中，同时抗炎症细胞因子IL-10分泌相对不足，无法对抗促炎症细胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-8等的效应，这样Ⅳ型前列腺炎得以发生发展。同时，由于种种不明原因，环氧化酶(Cox2)/前列腺素E2(PGE2)系统没有被激活，因而患者无临床症状。这说明了细胞因子谱系在不同类型前列腺炎中扮演角色不同，因而治疗方法也不一样。由于临床试验条件的限制，本研究并没有进一步指出更起决定性作用的细胞因子及干预细胞因子何环节能取得更有效的临床治疗效果。

慢性前列腺炎（包括Ⅳ型前列腺炎）属于中医学“精浊”的范畴，其病因病机以“肾虚”为本，“血瘀”、“湿热”、“毒”为标。目前，中医药治疗前列腺炎取得比较满意疗效，研究重点也逐渐从临床水平向细胞因子水平进展[9]。本研究中，与前列康片单味成分油菜花花粉相比，加减知柏地黄汤组方以补肾为主，兼以活血、利湿解毒，更符合中医前列腺炎病因病机。方以山茱萸、淮山药、补骨脂、菟丝子补肾，为君药；以金银花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵、连翘清热解毒，以桃仁、丹皮、赤芍、当归活血化瘀，虎杖、茯苓、泽泻清热利湿，以上均为臣药；桂枝温经通脉，既能有助于活血化瘀，又能防止诸药寒凉冰伏湿热之毒，为佐药；黄柏既能清利下焦湿热，又善走下焦，引诸药下归前列腺，为佐使药。综观全方，以知柏地黄汤、五味消毒饮、桂枝茯苓丸（桂枝、茯苓、桃仁、丹皮、芍药）加减化裁，紧扣慢性前列腺炎的病因病机，不良反应少，因而能有效改善前列腺液EPS-WBC计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10 水平。

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（本文编辑 马 薇）

Clinical study on effects of Modified Zhibo Dihuang decoction on cytokines in patients with NIH-IV prostatitis accompanying with infertility

ZHANG Xun1， HE Qing-hu2*,LIANG Bing1， LIANG Ji-hong1， KUANG Xiao-cong1，MENG Zhi-bin1， LIANG Shi-kun1， WEI Guo-qiang1， ZHU Chun-hui1， SONG Wei-ru1，LI Guang-yu1
(1.Department of Andrology,First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning,Guangxi 530021，China;2.College of Integrative Medicine,TCM University of Hunan,Changsha,Hunan,410208 China)

Objective To evaluate effects of Modified Zhibo Dihuang decoction on cytokines in prostatic fluid in patients with NIH-IV prostatitis accompanying with infertility.Methods 200 patients with NIH-IV prostatitis accompanying with infertility were randomly divided into 2 groups,100 patients in treatment group were treated with Modified Zhibo Dihuang decoction and 100 in control group with Qianliekang tablets;and other 30 healthy men were tested for cytokine reference values.The count of EPS-WBC and the levels of IL-1β,TNF-α,IL-8 and IL-10 in 2 groups were examined before and after 3 months treatment.Results The count of EPS-WBC and the levels of IL-1β,TNF-α,IL-8 and IL-10 in 2 groups were deviated from the normal before therapy.After 3 months treatment,in both groups the counts of EPS-WBC and the levels of IL-1β,TNF-α and IL-8 were decreased effectively and the level of IL-10 was increased effectively.The levels of IL-1β and TNF-α in treatment group returned to the normal but those data of the control group could not.Conclusion NIH-IV prostatitis is correlated to Cytokines dysfunction in prostatic fluid.Modified Zhibo Dihuang decoction can effectively decrease the count of EPSWBC and adjust the levels of cytokines in prostatic fluid.

NIH-IV prostatitis;cytokines;Modified Zhibo Dihuang decoction;Infertility;Clinical observation

R697.33

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2012.05.014.056.04

2011－12－13

广西教育厅课题资助项目（200710LX064）。

张 迅（1978-），男，湖南攸县人，主治医师，主要从事中西医结合男科研究。

* 何清湖，男，博士研究生导师，Email：chaoliu2807@sina.com。