他汀类药抗心房颤动的研究

魏绍震

(天津市第四医院 天津 300222)

心房颤动(Atrial fibrillation,Af)是临床上最常见的心律失常之一。资料显示,在一般人群中,房颤的患病率达0.4%～1%,且随着年龄的增长而增加,超过75岁者达10%;在心血管病患者达40%[1]。研究表明,炎症和氧化应激能引起心房的结构和电生理重构,导致心房扩张,心房有效不应期缩短,是房颤发生和维持的基础[2]。房颤的传统治疗主要是节律和心室率的控制,同时进行合理的抗血栓治疗。目前有较多证据支持非传统的抗心律失常药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、他汀类药物用于房颤的一级预防。

他汀类药物,即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,随着基础研究的深入及广泛的临床应用,发现其除了调脂作用外,还具有抑制炎症和抗氧化应激、改善内皮功能、抗血小板聚集、稳定动脉粥样斑块与抗心律失常作用。本文就他汀类药物对心房纤颤的作用极可能机制作一综述。

1 他汀类药物抗心房纤颤的循证研究

1.1 他汀类药物对继发性Af的保护研究

Young-Xu等[3]最早对449例稳定型冠心病患者(他汀治疗组263例、对照组186例)进行5年随访研究,共52例发生Af,其中治疗组24例(占9%),对照组28例(占15%),发现他汀类药物有独立于调脂作用外的降低Af的发生率,并且存在明确的正性疗效/剂量反应关系。同样,Hanna等[4]一项前瞻性、纵向、多中心的研究显示他汀类药物可以显著降低左心功能不全患者的Af发病率(P<0.01),并且其疗效与治疗前患者血脂水平无关,其预防Af的效应明显大于ACEI和β受体阻滞剂。然而,Adabag等[5]对13783例冠心病患者的回顾性研究显示,他汀类药物不能预防冠心病患者Af的发生,但可降低合并慢性心功能不全患者的Af发生率。这是目前同类项目中样本量最大的研究,但由于是回顾性研究,难免存在局限性,故对于其在心功能代偿的冠心病患者中的作用仍需要进一步大样本、前瞻性、随机对照临床实验数据的支持。

Af是心脏外科手术的最多发的并发症。许多研究表明,术前使用他汀类药物能够减少术后Af的发生率。Dotani等[6]最先报道了术前使用他汀类药物与冠状动脉搭桥(CABG)术后Af发生率的降低有显著相关性。Arribas-Lea等[7]随访观察了102例冠状动脉旁路移植术后患者,发现术前应用他汀类药物能明显降低术后Af的发生率。ARMYDA-3研究[8]是目前唯一一个研究他汀类药物与术后Af关系的前瞻性随机安慰剂对照研究。结果显示,阿托伐他汀组与安慰剂组相比显著降低术后Af的发生率(35%VS57%,P=0.003),但大剂量阿托伐他汀(80mg/d)与低剂量(10mg/d)相比并不能进一步降低Af发生率[9]。然而,最近一项对4044例心脏患者进行的回顾性研究[10]却未能证实术前应用他汀类药物能够减少术后Af的发生率。

1.2 他汀类药物对特发性Af的保护研究

Siu等[11]回顾了62例持续了3个月以上特发性Af患者,在成功电复律后平均随访44个月,他汀组比对照组表现出更低的Af复发率(他汀组40%,对照组84%,P=0.007)。Ozaydin等[12]的前瞻性随机研究显示,对Af持续48h以上的患者,阿托伐他汀能显著降低Af的复发率。Humphries等[13]的研究显示,虽然单独他汀类药物治疗和电复律后Af复发之间无相关性,但使用他汀类药物可显著降低同时服用β受体阻滞剂患者的Af复发率。因此,客观的评价他汀类药物对Af电复律后的预防作用,需要双盲大样本的临床实验及更长时间的随访,同时还需观察其与其它药物联合使用的疗效。

2 他汀类药物抗心房纤颤的作用机制

他汀类药物抗Af作用是多种机制综合作用的结果。他汀类药物通过抑制炎症反应与氧化应激反应,抑制肾素－血管紧张素系统(RAS)激活,延缓心肌组织重构和电重构,从而减少Af发生和持续时间。此外,有资料显示,他汀可以改变心脏离子通道及载体,改善自主神经功能等环节发挥抗Af作用。

2.1 抗炎和抗氧化应激作用

目前,众多研究结果显示,炎症反应和氧化应激是Af发生、复发和持续的最主要因素[14]。炎症可造成心肌细胞变性、坏死、凋亡,使心肌的非均一性增加及传导速度减慢,有利于折返的形成,从而促进Af的发生和持续。C反应蛋白(CRP)作为重要的炎症标志物,目前已证实其在阵发性和持续性Af时均高于正常对照组,且持续性Af要比阵发性Af时更高。Kumagai等[15]进行的动物实验表明他汀类药物可以降低CRP水平,延长心房有效不应期,缩短房颤时间。

氧自由基可造成心房肌细胞线粒体功能改变,进而导致细胞凋亡、间质纤维增生,引发结构重构。氧自由基增多与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶、黄嘌呤氧化酶活性增加等因素有关。他汀类药物通过抑制racl、nox-1等NADPH氧化酶复合物亚单位,激活过氧化氢酶而减少活性氧簇生成,最终达到抗氧化作用[16]。

2.2 抑制肾素-血管紧张素系统的活性

RAS活性增强,尤其是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对心肌、血管平滑肌及成纤维细胞均有一定地促生长作用,导致心房重构及纤维化,从而形成Af发生的结构基础。AngⅡ也能引起细胞内钙超载,导致传导的不均一性,易发生Af。Af患者的心房组织内血管紧张素转换酶(ACE)的过度表达也会诱导心房肌细胞凋亡及纤维化。Luo JD等[17]研究发现辛伐他汀可使ACE的活性降低36%,AngⅡ的产生减少11%,从而延缓心房重构,减少Af发生。他汀类药物作用于RAS系统的分子生物学机制与其对氧化应激信号传导通路的作用密切相关[18]。

2.3 改变心脏离子通道和载体

他汀类药物通过减少心脏细胞膜的胆固醇含量,调节脂肪酸组成及膜成分蛋白的活性,稳定心肌细胞膜电位,发挥抗心律失常作用。Bolotina等[19]兔主动脉平滑肌细胞观察到洛伐他汀可将由Ca2+激活的K+通道开放率提高9倍。商丽华等[20]发现普伐他汀可以显著增加快速起搏的心房肌瞬时外向钾电流,但对L-型钙电流无显著影响,其可使动作电位时程有所延长但不具显著性。2007年,Vaquero[21]发现阿托伐他汀可浓度依赖性阻断钾通道电流,而辛伐他汀可频率依赖性阻断L-型钙通道电流。可见,各种他汀类药物作用也不尽相同。

2.4 改善自主神经功能

目前研究认为自主神经功能调节紊乱是Af发生与维持的重要影响因素。他汀类药物通过改善自主神经功能而影响Af的发生与维持。Pliquett等[22]发现大剂量斯托伐他汀可显著降低心力衰竭兔的交感神经活性,提高心率变异性。另有报道,外科术后患者应用他汀类药物可减低术后交感神经兴奋性[23],对减少Af发生起一定预防作用。

3 结语

目前临床研究显示,他汀类药物具有一定预防Af发生和复发的作用,但其具体作用机制尚未完全明确,还需要大规模、双盲、前瞻性的研究来证实。

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