中药注射剂合理研发与应用

刘士敬 李建宇

（解放军302医院门诊中医科，北京100039）

随着中药现代化进程的发展及现代生物技术在中草药开发上的广泛应用，国内中药注射剂的品种越来越多，这为临床治疗提供了更多的选择。同时，中药的安全性也越来越受到关注和重视。本文通过分析中药注射剂的历史发展、特点、目前状况、存在问题及安全性评价过程所涉及的诸多风险因素，对中药注射剂如何合理研发与应用提出相关意见。

1 中药注射剂的历史发展与再评价

第一个中药注射剂是1941年由八路军“野战卫生部卫生材料厂”研制而成的柴胡注射液，这是在中医辨证论治原则指导下使用的“透表泄热”药品，基本保留了中药的主要特征。建国后开始着手展开中药注射剂的研制工作，五六十年代先后研制出了“抗601注射液”、“板蓝根注射液”等20多个品种用于临床。这时的中药注射剂被首次收载于1963年版的中国药典，而且是作为西药收载的。七十年代“大搞中草药运动”，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，约700多种，但由于盲目性大而技术不太过关，现在已所剩不多，1977年版《中国药典》仅收载23种，如丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪注射液和银黄注射液等。进入八、九十年代，《中药注射剂研究技术指导原则》出台，广大中药科技工作者研制成功了数种中药注射液，中药注射剂又陆续被批准生产。目前国家批准生产的中药注射剂143个，生产企业近400家。

由于中药注射剂中大多数是80年代以前开发的品种，而在90年代国家出台《中药注射剂研究指导原则》后批准的新的中药注射剂并不多，如：1985～1998年，批准新药生产的中药注射剂有11个品种，2005年第八版药典中，一共才收载了4个中药注射剂的品种。由于药品标准颁布的时间不同，已有的中药注射剂的质量标准参差不齐。这就给中药注射剂这一剂型留下了不少遗憾、也留下了一定隐患。

随着中药注射剂越来越多地应用于临床，不良反应的报道也逐渐增多。据统计，2005年我国药品不良反应(ADR)报告17万例，中药不良反应占总数的14%，而中草药注射剂占其中的75%。我国列入国家标准的中药注射剂有109种，中药注射剂不良反应几乎涉及目前在用的所有品种。为进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，国家食品药品监督管理局决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作，并于2009年起陆续印发了中药注射剂安全性再评价工作等一系列方案，进一步对中药注射剂安全性再评价工作进行了细化。2007年，国家局发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，进一步提高了中药注射剂的技术标准，突出强调了中药注射剂的安全性。2007年至今，尚未批准过中药注射剂新药和仿制药。

2 中药注射剂的基本情况与临床应用

《中药注射剂学》指出：中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。中药注射剂类型主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。

中药注射剂有其自身优势：它来源于临床上确有疗效的药物或方剂，但改变了中药传统给药方式，药物可直接进入人体组织、血液或器官内，吸收快、作用迅速，便于临床应用，尤其对急重症患者及不宜口服给药患者的治疗更为有利。由于注射剂不经过胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，因此剂量准确、作用可靠，克服了中药传统制剂起效慢、生物利用度低和剂量不准确的缺点。尤其是应对人体较为复杂的疾病，如心脑血管疾病、病毒感染性疾病、肿瘤辅助治疗等方面，中药注射剂更显示出了显著的优势。

目前有国家标准的中药注射剂主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染。心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。目前使用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液等。中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量。主要品种有康莱特注射液、参芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液等。除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的优势。如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等，以及用于痔疮的消痔灵注射液等。

3 中药注射剂的不良反应

随着中药注射剂品种的开发和临床应用的不断扩大，加上对药品不良反应的日益重视，其不良反应的报告也逐年增加，特别是随着2008年刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液相继出现使用致死事件，加上几年前的鱼腥草注射液、舒血宁注射液等中药注射剂事件，中药注射液备受质疑。因此，在临床使用中存在安全性问题。

中药注射剂引起的不良反应类型多种多样，可涉及人体的各个系统和器官。常见的不良反应类型及其主要临床表现为：①皮肤及附件损害。局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒、口腔黏膜溃疡、脱发等。②全身损害。全身不适、过敏性休克、发热、寒战等。③呼吸系统。呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等。④循环系统。心慌、心悸、胸前不适、静脉炎等。⑤消化系统。恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等。⑥血小板异常。血小板减少等。⑦泌尿系统。肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等。⑧肝胆系统。巩膜黄染、肝功能改变等。⑨神经系统。烦躁不安、癫痫样发作等。⑩肌肉及骨骼系统。关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等。

中药注射剂不良反应有如下特点：①普遍性：有些中药注射剂均可能发生不良反应。清热解毒和活血化瘀类中药注射剂多于扶正补益类中药注射剂。与使用频率相关。②临床表现多样性：中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害。③不可预知性：由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。④不确定性：一种中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应。⑤差异性：不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注射剂不良反应有差异。

4 引起中药注射剂的不安全性因素分析

中药注射剂是根据中医理论及临床实践证明有疗效的药物或方剂，经提取纯化制成的一种新剂型，药物方面（中药成分复杂。中药材和辅料、中药注射剂生产工艺、中药注射剂质量控制）、使用方面和患者个体因素等都影响到中药注射剂的安全。

4.1 药物因素

4.1.1 药物成分含有致敏物质 某些中药注射剂不良反应的发生与所含有效成分相关。如双黄连、清开灵、鱼腥草、茵栀黄等品种均含有绿原酸。是这些药物抗菌、抗病毒的有效成分。而绿原酸是一种高致敏的抗原物质。作为抗原进入机体可产生高致敏反应。

4.1.2 中药原材料质量不可控 中药强调地道药材，同种药材不同产地有效成分含量不同。药材质量还受采收季节、加工炮制、贮存条件等影响，伪品、变质药材增加了中药注射剂不良反应的发生。

4.1.3 制备工艺过程中产生热原 中药本身成分复杂，提取工艺较为繁杂。提纯、杂质去除及微粒控制如何对临床疗效及不良反应发生都有直接影响。其制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各种类型的超敏反应。

4.1.4 药理作用 中药中的有些成分引起的药理作用也可成为不良反应。

4.2 使用因素

4.2.1 不合理联合用药 联合用药后由于PH值等变化使注射液中微粒数剧增，大量不溶性微粒沉积在人体毛细血管中，引起发热、过敏等不良反应。

4.2.2 未辨证施治 中药注射剂本质还是中药，其特点是纠正偏性；若不遵从辨证施治的原则可能犯“虚虚实实”之戒。

4.2.3 超剂量使用 某些中药注射剂的不良反应与剂量和浓度有关。

4.2.4 用法欠当 有些中药注射剂可能错用，把肌注的中药注射剂擅自改为静滴。或者有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良反应发生。

4.2.5 溶媒、载体不合理选择 选择不当，则会使药物与溶媒混合后十分容易引起药液的PH、色泽、沉淀等发生变化，毒性增加，从而引起药物不良反应的发生。

4.2.6 小容量注射剂使微粒增加 静脉输液中不溶性微粒过多会产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等不良反应。如中药注射剂多含大分子有机物，与氯化钠注射液混合后常可因盐析作用而产生大量不溶性微粒。

4.2.7 运输及存储欠妥 中药注射剂在搬运、储存中，若发生碰撞而出现细小的裂纹等导致微生物的滋生，污染了药液。

4.3 患者因素

4.3.1 个体差异 如过敏体质的人对多种过敏物质敏感，容易造成过敏反应。另外，女性比男性更易发生中药注射剂引起的不良反应。老年人由于身体各系统功能逐渐衰退、老化，机体耐受性下降。且老年人一般病种较多。联合用药较多，因而中药注射剂引起的不良反应的发生率较高。

4.3.2 用药状态 使用中药注射剂时，若患者精神状态欠佳、空腹状态时，容易诱发低血糖反应、过敏反应和胃肠道反应等。

5 中药注射剂的合理研发

通过以上中药不良反应原因的分析，结合国家药品监督管理局颁布的《中药注射剂研究的技术要求》，中药注射剂合理研发应注意以下几点。

5.1 中药注射剂研发应面向急重症 国家药品监督管理局颁布的《中药注射剂研究的技术要求》中明确指出“ 中药注射剂的研制应根据临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则”。因注射剂具有高效、速效的优点，适宜于急重病症、疑难病症的治疗。因此选择急重病症为中药注射剂的研发方向，更能满足临床需要。

5.2 不应鼓励中药复方注射剂的开发 复方中药注射剂多是在传统“经方”、“验方”基础上改制而成。将这些传统方剂通过药味的筛选，研制成药物组成少而精的注射剂，是当前开发的一条简捷思路。但并不是每个经方、验方都适宜改制成注射剂，需要对处方的主治功效、药物组成、不良反应等方面进行综合评价，其中药味组成少、有效成分明确，且含量高、质量可控、安全性好、治疗急重病症的处方，适合改制为中药注射剂。单方即单味药制成的注射剂，有效成分明确、疗效确切。随着中药药效物质基础研究的深入，药效物质基础越来越清楚，单味中药注射剂的开发，应是发展方向。

5.3 传统中药注射剂可二次开发 由于粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点，水针改粉针成为近年来剂型改制的热点，但并非所有注射用产品均可适用。冻干工艺可供选择的辅料品种有限，处理不当可能导致产品的复溶困难，以及不能恢复药物的生物活性等问题。因此，改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、效益等因素。而随着新技术、新工艺的应用，中药注射剂的稳定性、药液刺激性、易沉淀、渗透压问题、pH值问题等可逐步得到解决，如超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用，乳浊液型、混悬液型注射液的开发应用，缓释、控释和靶向制剂的研究，都可为中药注射剂的二次开发提供技术支持。

6 加强中药注射剂生产中的质量控制

质量可控是中药注射剂安全有效的前提条件、基本保证。因而，在中药注射剂的开发过程中应加强从药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制。

6.1 加强中药制剂原、辅料的选择 制备中药注射剂时必须注重中药材的来源，选择制备注射剂的中药材要根据药典标准，要选择同科、同属、同种的动物和植物药材才能得到比较一致的疗效。中药注射剂生产过程中使用的辅料如添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能直接影响产品质量的优劣和药效的释放。因此，在生产过程中应遵循GMP 原则，通过控制药材采购、重视质量检验，从源头保障产品质量，同时选择优质优化的辅料，为保证中药注射剂质量稳定、安全有效提供物质基础。

6.2 提升生产工艺的先进性与稳定性 中药注射剂的制备工艺是否合理直接影响到中药注射剂的安全性，选择合理的工艺路线关系到有效成分的提取，也关系到制剂的稳定性问题。企业应严格对工艺过程所需要的灭菌工序、去除热源和高分子杂质进行积极的科学研究及相应的验证管理。制备工艺研究是中药注射剂安全性、有效性研究的基础，应通过深入的研究，明确产品的有效成分、有效物质及其有害成分等，从一系列的科学数据基础上客观、准确地判断中药注射剂的安全风险之处。

6.3 不断完善质量标准体系与质量保证体系 中药成分复杂，以少数标性成分控制产品质量不能体现中药的整体性，指纹图可以对中药进行整体的质量控制。因此，中药注射指纹图谱的建立是建立中药注射剂质量标准的核心。同时，很多中药注射剂不良反应的原因都处于猜测阶段，要对中药注射剂进行深入了解和研究。生产企业应根据近年发布的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》收集整理中药注射剂的安全性资料，评估其药品风险，制定风险最小化行动计划并组织实施。对实施结果加以客观的评估，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。

7 加强中药注射剂的合理应用

中药注射剂的合理使用需要政府、企业、医务人员、药师等各方面通力协作，为此应该做好以下几点。

7.1 加强药品不良反应的相关知识宣传 通过宣传提高全民的认识，改变中药无毒的偏见，让医生或患者都高度重视中药注射剂不良反应的严重性。消除“纯中药制剂无毒副作用”和“中药制剂比西药安全”等不良意识。认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安全性等已不同于传统中药，也不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，应强调其“注射剂”的概念，做到因病施治，合理用药。

7.2 尽快规范和完善中药注射剂使用说明书 药监管理部门应当及时对已上市的中药注射剂的疗效和安全性进行再评估，加强对药品说明书内容的审批，使说明书在指导临床合理用药的同时也能起到药物安全警戒的作用。生产企业应加强对产品上市后的跟踪监测，根据不同临床用途制定不同装量规格及包装。对主要成分、规格、药理作用等应有一定的要求，对已知的不良反应、禁忌等应强制、限定时间尽快加入。加强制定药品不良反应监测制度，对药品注意事项，药物的相互作用、禁忌症，特殊人群用药等内容进行充实和完善。在用法用量项下强调安全剂量范围和疗程，慎用“遵医嘱”标示，保证说明书的科学性和严谨性。

7.3 建立中药注射剂临床用药规范 中药注射剂的应用安全与医生、药师和护士有着密切关系，建立中药注射剂临床使用规范是整个评价体系建设的核心内容。很多中药注射液不良反应的发生，都与临床不合理用药有关，如：不具资质的开具中药处方，能口服却选用注射剂的现象应制止。只有临床上坚持合理用药、合理的配伍、规范的用法用量等规范用药原则，才能真正落实中药注射剂的用药安全。