大活络丸中含铅量风险评估

顾颂青， 夏 晶， 毛秀红， 王枚博， 王 柯， 童仁平， 季 申*

(1.复旦大学，上海201203;2.上海市食品药品检验所，上海201203)

近年来，我国对中药的有效性和安全性日益重视，国家为进一步提高中药整体的安全有效和质量可控，促进中药的现代化，力争使我国的传统中药走向世界，开展了对中药中重金属、农药残留、真菌毒素、微生物等的研究检测。目前，国内外对中药重金属的研究重点为中药材和饮片，包括了对同一功效不同品种中药材、不同产地同一品种中药材、同一中药材不同药用部位、原生药材与炮制品等的重金属情况比较等［1］，但对于中成药制剂的重金属情况研究较少。此外，中药也是除食品、饮用水以外另一个重金属经口摄入的途径，但常被人忽视，这方面的健康风险评价开展很少。

为了解中药中重金属的状况及其可能引起的健康风险，本研究以大活络丸为研究对象，测定其重金属铅，并依照国际通用风险评估模式对其健康风险进行评估。大活络丸为我国中成药经典药方之一，来源于明代《经验良方》，清代由同仁堂改进配方及剂量，使其治疗效果更加显著，生产至今有300余年;大活络丸的处方药味众多，有近50味药组成，选取其测定含铅量，进行风险评估具有代表性。

1 材料与方法

1.1 材料 大活络丸中含铅量的数据资料来源于2009年国家药品评价性抽验中的探索性研究检测数据，本次抽验抽取的样品涉及28家生产企业，231批样品，占全国批准生产大活络丸企业的25.9%;28个批准文号，占全国大活络丸批准文号的23.7%。

1.2 检验方法 采用微波消解法对231批大活络丸进行前处理，电感耦合等离子体质谱法 (ICPMAS)测定其中的铅。

1．3 风险评估 根据世界粮农组织 (FAO)/世界卫生组织 (WHO)联合组成的国际食品法典委员会 (CAC)工作程序手册 (1997年，第10版)中规定的风险评估框架:(1)危害识别，确定铅引起的健康风险;(2)危害特征描述 (剂量反应评估)，评估铅暴露水平与疾病发生概率之间的关系;(3)暴露评估，估计服用大活络丸后铅暴露量及程度;(4)风险特征描述，估计服用大活络丸产生的铅对人群的暴露风险。评估中采用风险分析专用软件@Risk5.0(Palisade公司)和Excel软件进行模拟。

2 结果与分析

2.1 监测结果 对231批大活络丸进行微波消解，采用电感耦合等离子体质谱法 (ICP-MAS)测定其中含铅量，质量分数分布为0.464～661.5 mg/kg，其中绝大部分质量分数在10 mg/kg以下，仅2批样品超过100 mg/kg，平均值为9.92 mg/kg，具体分布情况见图1。

对于测定结果，如参照《中国药典》2010年版一部中金银花、甘草、黄芪、白芍等药材的“重金属及有害元素”测定中铅不得过百万分之五的限量规定 (5 mg/kg)［2］，231批样品的铅有56批样品超过这一限量规定。

2.2 风险评估

图1 大活络丸含铅量分布图Fig.1 Distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

2.2.1 危害设别 铅 (Pb)是地壳中发现的含量最丰富的重金属元素之一，土壤中通常含有2～200 mg/kg的铅，平均质量分数为16 mg/kg。环境中的铅主要来源于汽车尾气、铅锌矿开采、和人类生活所排放的废弃物品中。研究表明，铅是典型的慢性或积累性毒物，铅及其化合物损伤动物体的主要靶器官主要包括神经系统、血液系统、消化系统、生殖系统、免疫系统和骨骼系统等，主要表现为贫血、免疫功能障碍、宿主抵抗力改变、神经系统损伤等急性和慢性病变。另外，动物实验表明，对脊椎动物具有肯定的致癌作用，对人的致癌作用目前证据不充分。国际癌症联合会 (IARC)将其分为 2B 类［3-4］。

2.2.2 危害特征描述

2.2.2.1 对神经系统的影响 当人暴露于血铅水平超过300 μg/dL时，最明显的临床病症是脑部疾病，在血铅水平为100 μg/dL时还观察到了其他针对中枢神经系统的间歇作用［5］。

2.2.2.2 对肾脏的影响 铅可能会导致2种肾病，一种是可逆的常在儿童中观察到的急性肾病，它是由于短期高水平铅暴露［6］。另一种肾病是由于长期铅暴露导致肾丝球体过滤速率降低以及肾小管的不可逆萎缩。

2.2.2.3 对血液的影响 人体因为铅慢性毒害引起的最主要病症之一是贫血。当血铅水平达到80～100 μg/dL时，血红素的抑制作用能被检出［5］。

2.2.2.4 对发育的影响 Needleman等人曾报道，波士顿一组妇女在怀孕期间有过铅暴露，她们的后代出现先天性畸形的机率增加［7］。

2.2.2.5 对心血管的影响 铅暴露可能导致高血压和心血管疾病发生率的增加。

2.2.2.6 对生殖功能的影响 流产和死产可能与孕前以及孕期内铅暴露相关;另外，严重职业性铅暴露会导致男性精子数量减少和畸态精子数量增多［8］。

2.2.2.7 致癌作用 铅对动物具有肯定的致癌作用，对人的致癌作用目前证据不充分。国际癌症研究机构 (IARC)将其分类为2B类。

2.2.3 暴露评估 根据检测结果，本次风险评估采取定量评估的分析方式，以暴露量与健康指导值(每日允许最大摄入量 ADI或每周允许摄入量PTWI值)比较作为风险描述，计算安全限值(Margin of safety，MOS)。

2.2.3.1 暴露途径 对于大多数人群来说，铅暴露主要来自食物和饮用水以及环境，而本文暂不考虑食物和水等的暴露量，仅以服用大活络丸人群为主要分析对象，大活络丸中铅的含量为其主要暴露途径。

2.2.3.2 摄入量 大活络丸为我国中成药经典处方，其药品规格一般为3.5 g/丸，用法用量为每日1次，每次1～2丸，本实验假设服用大活络丸每天1次，每次2丸，即大活络丸摄入量为7 g/d。

2.2.3.3 健康指导值 1993年，世界粮农组织(FAO)/世界卫生组织 (WHO)建议，每周允许铅摄入量 (PTWI)为 0.025 mg/(kg·bw)［9］，与我国相关规定的值一致［10］。

2.2.3.4 摄入量暴露评估 本次共检测231批大活络丸样品，检出含铅量分布为0.464～661.5 mg/kg。运用@Risk5.0 for Excel软件，对大活络丸中含铅量的分布进行模拟，根据卡方检验值选择最优函数 RiskLognorm(5.602 1，11.242，RiskShift(0.429 51))分布，利用蒙特卡罗法从该分布中随机抽取一个容量为10 000次的样本进行模拟，即获得大活络丸中含铅量的模拟概率分布 (见图2)，根据分布函数曲线，得到暴露量概率P50、P95、P99值 (见表1)。

表1 大活络丸中含铅量暴露评估Tab.1 Exposureassessmentforcontentoflead in Dahuoluo Pill

根据大活络丸中含铅量的测定结果，对大活络丸中Pb的健康风险进行评估。采用如下公式进行计算:

图2 大活络丸中含铅量模拟概率分布图Fig.2 Probability simulation distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

每日摄入铅的量 (mg/d)=大活络丸中含铅量 (mg/kg)×大活络丸的摄入剂量 (g/d)

MOS=每日摄入量 (mg/d)/ADI值×60 kg=每日摄入量 (mg/d)/PTWI值×60 kg/7d，(MOS值大于1，视为有风险)。

按照每周允许铅摄入量 (PTWI)为0.025 mg/(kg·bw)，成人体质量以60 kg计算。通过蒙特卡罗模拟，得到大活络丸中含铅量概率P50、P95、P99值分别为2.924 8、20.222 7、45.450 7 mg/kg，计算得每日铅摄入量为0.020 5、0.141 6、0.318 2 mg/d，安全限值 (MOS)分别为0.095 6、0.660 9、1.485 3，详见表1。

2.2.4 风险特征描述 与FAO/WHO的食品添加剂联合专家委员会 (JECFA)推荐的铅的PTWI值0.025 mg/(kg·bw)相比，本次抽样检测的231批大活络丸中除极少数批次中含铅量对人体存在一定的健康风险外 (4.33%)，其他批次中铅在人体内的暴露量均远低于JECFA的推荐值，并且大活络丸的服用方式是阶段性服用，所以表明通过服用大活络丸摄入铅的量造成的健康风险处于安全范围。仅个别批次的大活络丸因药味众多，对原药材质量控制不当，造成铅显著偏高。

2.3 不确定因素分析

2.3.1 本次风险评估是对大活络丸中含铅量暴露进行评估，仅考虑该药品对人体健康的影响程度，不考虑来自食物和饮用水的铅暴露情况，故不体现铅对人群的综合暴露程度。

2.3.2 大活络丸中含铅量风险评估主要是针对服用大活络丸的人群，即大活络丸功能主治的肢体疼痛，手足麻木，中风瘫痪，口眼歪斜，半身不遂，言语不清患者，本实验未考虑此类人群在自身体质上与普通人群差异而影响的铅暴露结果，但考虑到此类人群存在代谢类器质性疾病的情况与普通人群差别不大，故有此造成的评估结果的不确定性影响不大。

3 结论

3.1 本实验根据2009年国家药品评价性抽验监测的231批大活络丸中含铅量，利用国际通用的风险评估模式，运用@risk风险评估软件模拟大活络丸中含铅量概率分布，计算服用大活络丸中含铅量的暴露风险，与JECFA推荐的铅暂定每周耐受摄入量的值相比，目前国内市场销售的大活络丸绝大多数批次中含铅量对人群的健康风险是可以接受的，安全的。一定程度上表明我国经典的成方制剂历经几百年不仅有显著疗效，而且也是安全的。结果也表明仍有个别批次大活络丸中含铅量较高，可能会对服用人群产生健康风险，但如果控制好原药材的含铅量，就能降低大活络丸中含铅量，控制风险。

3.2 通过加大对大活络丸中主要中药材成分的原药材进行含铅量监测，不仅能够使大活络丸的含重金属量降低，更为将来控制大活络丸标准中含铅量做好技术准备。

3.3 随着现代社会经济建设的发展，环境的污染加大，加强种植、养殖环节的污染控制，提倡GAP管理，从源头上降低风险，才能保证中药经典方的安全性和有效性。

3.4 使用国际通用的风险评估模式对我国中成药的代表性制剂大活络丸中含铅量进行人体健康安全风险评估是有效的，本次评估的结果与大活络丸检测结果显示的趋势是一致的，二者的结合为我国中成药对人体健康安全的风险评估建立了一个有效的手段。

［1］陈兴福，刘 玲．中药材重金属的研究现状与发展趋势［J］．中国中医药信息杂志，1999，6(12):41-42．

［2］国家药典委员会．中华人民共和国药典:2010年版一部［S］．北京:中国医药科技出版社，2010．

［3］魏 帅，马 静，魏益民，等．猪饲料中铅对人健康危害的风险评估［C］//纪念中国农业工程学会成立30周年暨中国农业工程学会2009年学术年会(CSAE 2009)论文集．山西:2009．

［4］World Health Organization，International Agency for Research on Cancer．IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Inorganic and Organic Lead Compounds［M］．2006，87，225-239．

［5］Atlanta，GA:Department of Health and Human Services．Agen-cy for Toxic Substances and Disease Registry Toxicological Profile for Lead［M］．1997．

［6］WHO．Enviromental Health Criteria 165:Inorganic Lead，Geneva:International programme on chemical safety［M］．1995．

［7］陈天金，魏益民，潘家荣．食品中铅对人体危害的风险评估［J］．中国食物与营养，2007(2):15-18．

［8］FAO/WHO．Application of risk analysis to food standards issues．In:report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation［M］．Geneva Switzerland WHO Geneva，1995．

［9］WHO．Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants(41st Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives)．WHO Technical Report Series，No 837［EB］．World Health Organization，Geneva，1993.

［10］中华人民共和国卫生部．GB 2762-2005食品中污染物限量［S］．北京:中国标准出版社，2005．