β受体拮抗剂在充血性心力衰竭治疗中的应用（Ⅰ）

陈金明（第二军医大学长征医院心血管内科，上海200003）

1 充血性心力衰竭病人为什么需要使用β受体拮抗剂？

目前，对β受体拮抗剂在充血性心力衰竭（简称心衰）病人治疗中的作用已达成共识，根据国内外心衰治疗指南，除非有禁忌证，对稳定、轻度、中度和重度心衰病人均应使用β受体拮抗剂。其原因是心衰病人由于心输出量减少，心房压力增高，动脉压降低和肾脏灌注速度减低，通过感受器反射性地使交感神经兴奋和迷走神经抑制，从而使心率加快和心脏收缩力增强，以维持心输出量，选择性收缩小动脉以维持动脉压，并保证心、脑等重要脏器的供血，小静脉收缩，使回心血量增加，有利于增加心输出量。但随着心功能的恶化，机体对去甲肾上腺素的反应减弱，表现为压力感受器的失敏和心脏肾上腺能受体和信号转导的下调，这种失敏又反过来进一步刺激交感神经反应，从而形成恶性循环。现已证实，血浆去甲肾上腺素对心肌有毒性作用，其水平的高低与不良预后有关。β受体拮抗剂通过阻断β受体，打断了上述恶性循环，有利于心衰的恢复，还能明显改善心衰病人的长期生存率。第3代β受体拮抗剂的应用已成为心衰治疗的标准治疗之一。

2 β受体拮抗剂治疗心衰的作用机制是什么？

β受体拮抗剂治疗心衰通过以下几方面起作用：（1）阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用。心衰时交感神经系统异常激活，血浆儿茶酚胺，如肾上腺素浓度升高。长期高浓度的肾上腺素及其代谢产物促使Ca2＋进入细胞内，心肌细胞内Ca2＋超负荷，Ca2＋依赖的ATP酶过度反应，能量耗竭，线粒体损伤，形成大量自由基，细胞坏死。β受体拮抗剂通过减少儿茶酚胺所引起的Ca2＋内流，减少儿茶酚胺代谢所产生的氧自由基而减轻心肌损害。（2）使β1受体数目上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性，改善心功能。（3）减慢心率，降低心肌耗氧量，增加心肌能量储备，改善心肌舒缩功能，逆转病理性心室重构，增加心输出量。（4）抗心律失常，降低猝死率。β受体拮抗剂可降低交感神经系统的活性，使血浆及心脏局部的肾上腺素浓度降低，抑制室速和室颤的发生，从而降低猝死率。（5）抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的过度激活，从而扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏负荷。

3 β受体拮抗剂治疗心衰的临床效果有哪些？

多年来，β受体拮抗剂一直是禁用于心衰治疗的。1975年，Waagstein首先应用β受体拮抗剂美托洛尔治疗扩张型心肌病心衰病人，5个月后，除心率减慢外，病人临床症状好转，运动耐量增加，心脏缩小，左室功能明显改善，3年存活率明显提高。随后3个较大系列的美托洛尔临床研究表明，扩张型心肌病、冠心病等合并心衰的病人在强心、利尿基础上长期使用选择性β1受体拮抗剂美托洛尔12～18个月，病人的症状明显改善，心功能分级、左心室射血分数（LVEF）明显提高，次极量运动时间明显延长，再次住院次数及需做心脏移植的病人数也明显减少，且病人耐受良好，但病死率并未明显降低。CIBIS（Cardiac insufficiency blsoprolol study）试验结果表明，治疗组的临床症状明显改善，心功能分级及LVEF明显增加，再次住院率明显下降，但病死率亦无明显降低。进一步的亚组分析结果显示，无心肌梗死病史者的病死率显著降低。随着第3代β受体拮抗剂卡维地洛的问世，有多个临床试验证实了卡维地洛可使心衰病人的症状、生活质量、血流动力学等明显改善，次极量运动时间明显延长，病死率显著下降。Lechat等总结了β受体拮抗剂治疗扩张型心肌病和冠心病心衰（3 023例）的18个临床试验结果，发现β受体拮抗剂治疗组的LVEF平均增加29%，死亡或再次住院的危险性平均下降37%，心功能分级显著改善，所有原因的病死率降低32%。

4 β受体拮抗剂治疗心衰目前进行了哪些临床试验？

近年来，有关β受体拮抗剂治疗心衰方面进行了大量的临床试验，所涉及的药物主要有美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。比较著名的试验有CIBIS－2试验。该试验入选心功能Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤35%，有心衰症状者，在常规使用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的基础上，分别服用比索洛尔或安慰剂，随访1.3年。结果比索洛尔可显著降低死亡率，每治疗1 000例病人可以减少55例死亡，每治疗1.3年减少1例死亡所需治疗的病例数为18例。MERIT－HF（Metoprolol extended－release randomized intervention trial in heart failure）试验中，心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%的病人，在最佳治疗情况下使用美托洛尔1年，总死亡率明显下降，每治疗1 000例可减少38例死亡，每治疗1年减少1例死亡所需的例数为28，心原性猝死发生率减少41%，因心衰恶化的死亡率减少49%。COPERNICUS（哥白尼）试验中，射血分数＜25%的病人服用卡维地洛10.4个月，病死率明显降低，每治疗1 000例病人可减少71例死亡，每治疗10.4个月减少1例死亡所需病例数为18。除此之外，还有CAPERICORN（摩竭星）研究、CARMEN（卡门）研究、SWEDIC（瑞典）研究、彗星研究等，使用不同药物治疗不同原因所致心衰病人，长期应用β受体拮抗剂能改善预后，降低病死率。

5 心衰病人如何使用β受体拮抗剂？

开始使用β受体拮抗剂的前4～8周有可能产生急性血流动力学恶化的负面作用，而改善心功能及逆转心室重构一般要在治疗至少1个月后甚至更长时间才出现。因此，严重心衰病人使用β受体拮抗剂时急性血流动力学恶化的可能性较大，一般主张选择心功能Ⅱ、Ⅲ级或早期Ⅳ级的病人，且扩张型心肌病及伴有心动过速的病人可能获益较大，并应注意以下几点。（1）在强心、利尿和ACEI／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等治疗基础上使用。（2）从小剂量开始，如美洛托尔6.25mg，每天2次，或卡维地洛3mg，每天2次开始，在数周内达到标准治疗剂量，如美托洛尔50～75mg，每天2次，或卡维地洛25～50mg，每天2次，并应持续服用。（3）强调干体重，即在使用β受体拮抗剂时，必须保持一定的心功能，最简单的判断方法是不能出现下肢水肿，如有水肿，则应减少剂量或停药。（4）不能突然停药，由于体内β受体数量的增减需要有一个过程，长期服用β受体拮抗剂后，β受体上调，突然停药后会出现反弹，加重病情。（5）对于一些特殊人群，使用β受体拮抗剂时应加强随访，如＞70岁的病人，在病人无明显不适、心室率在50次／min以上是安全的。